Статья: Дозозависимая антисекреторная активность эзомепразола: результаты длительного мониторирования внутрижелудочного рН

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины»

Дозозависимая антисекреторная активность эзомепразола: результаты длительного мониторирования внутрижелудочного рН

С.А. Курилович

Курилович Светлана Арсентьевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая лабораторией гастроэнтерологии ФГБНУ «НИИ терапии и профилактической медицины»; заведующая курсом гастроэнтерологии кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии ФПК и ППВ НГМУ. Контактная информация: kurilovic(а)yandex.ru; Новосибирск, 630089, ул. Бориса Богаткова, 175/1

Kurilovich Svetlana A - MD, PhD, professor, head of the gastroenterology laboratory, Institution of Internal and Preventive Medicine; head of gastroenterology course, chair of internal diseases, hematology and transfusiology, Novosibirsk state medical university. Contact information: kurilovic(а)yandex.ru; Novosibirsk, 630089, Boris Bogatkov str., 175/1

Чекалина Екатерина Александровна - младший научный сотрудник лаборатории гастроэнтерологии ФГБНУ «НИИ терапии и профилактической медицины»

Белковец Анна Владимировна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории гастроэнтерологии ФГБНУ «НИИ терапии и профилактической медицины» Щербакова Лилия Валерьевна - ведущий научный сотрудник лаборатории клинико-популяционных и профилактических исследований терапевтических и эндокринных заболеваний ФГБНУ «НИИ терапии и профилактической медицины»

Введение

В лечении кислотозависимых заболеваний блокаторы секреции остаются основной группой препаратов. Подавление секреции помогает купировать боли в эпигастральной области, изжогу, кислую отрыжку, т.е. основные клинические проявления гастрита, гастродуоденита, язвенной болезни, гастроззофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), или уменьшить их выраженность. Блокада секреции позволяет осуществлять лечение и профилактику гастроинтестинальных осложнений, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), аспирина, антиагрегантов и антикоагулянтов, а в составе схем эрадикационной терапии - создать условия для более высокой антихеликобактерной активности антибиотиков.

При этом необходимо учитывать, что требования к уровню подавления секреции при разных состояниях различны [1]. Так, если для лечения функциональной диспепсии достаточно сохранять внутрижелудочный рН >3,0, для получения эффекта от эрадикационной терапии, остановки желудочно-кишечного кровотечения и предотвращения его рецидива необходимо поддерживать рН > 6,0 в течение 18-24 ч в сутки на протяжении 10-14 дней. Такого уровня и длительности подавления секреции удается добиться только при использовании ингибиторов протонной помпы (ИПП). Собственные данные и результаты многочисленных зарубежных и отечественных исследований подтверждают высокую антисекреторную активность оригинальных ИПП всех классов, их преимущества перед блокаторами гистаминовых рецепторов и пригодность для использования в разных ситуациях. Убедительны в этом плане и результаты мета-анализа 26 исследований, в которые были включены более 4000 пациентов с ГЭРБ [2].

Установлено, что пантопразол, рабепразол и эзомепразол имеют преимущества перед первым ИПП - омепразолом, как в связи с особенностями печеночного метаболизма (например, наличие внецитохромного пути окисления), так благодаря инновациям в технологии (например, изомерия). Первый изомерический ИПП (энантомер) - эзомепразол. В отличие от омепразола, который является рацематом (в нем представлены правый и левый изомеры), эзомепразол - левый изомер омепразола, обладает улучшенными фармакодинамическими и фармакокинетическими свойствами: лучшей биодоступностью, замедленным клиренсом, способностью создавать более высокие концентрации в крови и секреторных канальцах, быстрее вызывать и дольше поддерживать блокаду протонных помп, т.е. обеспечивать более глубокое и продолжительное подавление секреции. При этом меньшее участие в метаболизме эзомепразола полиморфного цитохрома 2С19 обеспечивает легче прогнозируемый, быстрее достигаемый и более стойкий клинический эффект как у быстрых, так и у медленных метаболизаторов. A.D. Rodrigues и Т.Н. Rushmore [3] установили, что соотношение AUC быстрые / AUC медленные метаболизаторы для эзомепразола составляет 2,5, в то время как для омепразола - 7,4, т.е влияние полимофизма CYP 2C19 в 3 раза меньше [3]. Мета-анализ эффективности использования моноизомера и ИПП-рацематов в схемах антихеликобактерной терапии (12 исследований, более 2500 пациентов) показал лучшие результаты эрадикационной терапии на основе эзомепразола по сравнению с другими ИПП: OR 1,31 (95% CI 1,05-1,63) [4].

Особенностью российского фармацевтического рынка является присутствие на нем большого количества генериков ИПП. Так, в России зарегистрировано более 40 препаратов омепразола, по 5-6 торговых наименований пантопразола и рабепразола. Собственный опыт авторов, в течение длительного времени проводивших исследования генериков омепразола, свидетельствует о неравнозначности препаратов по качеству и антисекреторной активности [5]. В таких условиях оставлять выбор препарата по Международному непатентованному наименованию за пациентом или аптекой, по нашему мнению, нерационально. Выбор врача должен основываться на объективных сведениях прежде всего о реальной антисекреторной активности ИПП, которые можно получить при длительном мониторировании внутрижелудочного рН и в клинических трайлах, но их организация не регламентирована. По нашему мнению, при изучении антисекреторной активности блокаторов секреции преимущество имеет 48-часовое мониторирование. Это объясняется тем, что, кроме длительности латентного периода (время от приема препарата до повышения рН), обычно оценивают продолжительность действия препарата (время поддержания рН более 4,0, 5,0, 6,0 и т.д.) и процент времени, в течение которого регистрируют соответствующие значения рН. Двухсуточное исследование позволяет провести более точную оценку, так как контролем служат показатели, полученные в 1-е сутки и в базальных условиях.

Цель исследования - изучить антисекреторную активность первой дозы эзомепразола («Эманера®», «KRKA», Словения), 20 или 40 мг, в условиях длительного мониторирования внутрижелудочного рН.

Материал и методы исследования

Длительное мониторирование внутрижелудочного рН выполнено 20 пациентам с язвенной болезнью, неэрозивной рефлюксной болезнью, хроническим неатрофическим гастритом. В 1-е сутки исследования пациенты не получали блокаторы секреции и другие медикаменты, им разрешали только прием альгината по требованию (для купирования изжоги или боли в эпигастральной области). На 2-е сутки за 30 мин до завтрака пациенты первой группы получала 20 мг Эманеры®, второй - 40 мг.

Исследование выполняли с использованием аппарата АГМ-24 МП («Гастроскан-24») («Исток-Система», г. Фрязино), с помощью которого в течение длительного времени (до 48 ч) проводили измерение кислотности одновременно в трёх точках желудочно-кишечного тракта. Аппарат позволяет текущие результаты измерения рН выводить на дисплей регистрирующего блока непосредственно во время проведения исследования. Накопленную информацию обрабатывают на компьютере и сохраняют (как и результаты исследования) в базе данных [6]. Перед каждым исследованием прибор калибровали по стандартным буферным растворам с номиналами при 25 °С «1,65», «4,01», «6,86» и «9,18».

Положение электродов в кардиальном и антральном отделах тела желудка контролировали рентгенологически. Оценивали медиану рН, время с различными значениями рН, процент этого времени от суток, площади под кривой распределения рН от 1,0 до 10,0 в течение суток до и после приема 20 или 40 мг Эманеры® и латентный период после приема препарата. Рассчитывали разность между значениями, полученными в 1-е и 2-е сутки исследования (дельту), и процент изменения показателей в зависимости от дозы препарата. Статистическая обработка результатов выполнена в программе SPSS, версия 15. Учитывая малочисленность групп и неправильность распределения показателей, использовали непараметрические методы, в том числе для зависимых выборок - критерий Уилкоксона. Различия считали достоверными при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Исходные значения рН в группах не различались: в 1-е сутки медиана рН в теле желудка до приема 20 мг эзомепразола была 3,1 (2,02-5,87), до приема 40 мг препарата - 2,9 (2,11-4,41; р< 0,646), в антральном отделе эти значения составляли 3,58 (1,62-6,94) и 5,42 (4,14-6,37) соответственно (р<0,074).

Латентный период после приема 20 мг зомепразола оказался более длительным, чем после приема 40 мг: 2,41±0,37 ч (144,5±22,46 мин) и 1,27±0,13 ч (87±7,8 мин) соответственно (р<0,005). Значения среднесуточной медианы рН в теле желудка были более высокими после приема эзомепразола в дозе 40 мг: 6,25 (5,80-7,00) и 5,02 (2,58-7,12) соответственно (р<0,017), в антральном отделе различия были менее значимы: 6,73 (6,29-7,10) и 6,4 (2,66-8,38). Прирост медианы рН в теле желудка был достоверен для обеих доз (р<0,005): 38% при приеме 20 мг Эманеры® и 46,4% - у получавших 40 мг.

Результаты двухсуточной рН-метрии в 1-е (до приема препарата) и 2-е (на фоне приема 20 мг эзомепразола) сутки представлены в табл. 1 и 2. Из них следует, что при всех значениях рН (от 3,0 до 7,0) на фоне приема 20 мг произошел достоверный и значимый прирост как времени поддержания рН (ч/мин), так и процента времени с соответствующими значениями рН.

Таблица 1. Среднее время с различными значениями рН (ч/мин) до и после приема первой дозы Эманеры® (20 мг, электрод тела желудка)

Таблица 2. Средний процент времени с различными значениями рН от суток до и после приема первой дозы Эманеры® (20 мг, корпусный электрод)

График распределения суточных значений рН от 1,0 до 10,0 представлен на рис. 1. После приема 20 мг Эманеры® площадь под кривой составила 2496 ед/мин, а значения рН отчетливо сместились в сторону более 4,0. кислотозависимый внутрижелудочный рентгенологический электрод

Рис. 1. Площадь под кривой суточного распределения значений рН от 1,0 до 10,0 до и после приема 20 мг Эманеры

Такая эффективность (время с рН>4,0) эзомепразола в дозе 20 мг и длительность антисекреторного ответа (% времени с рН>4,0) отвечает требованиям к уровню подавления секреции при функциональной диспепсии, ГЭРБ - неэрозивной, эрозивной с эзофагитом 1-2-й стадии, при проведении поддерживающей терапии, а также при профилактике и лечении гастропатий, обусловленных НПВП.

При сравнении времени поддержания рН >4,0 и >5,0 выявлена значительно более высокая (по средним показателям) антисекреторная активность Эманеры® в дозе 20 мг по сравнению с активностью пяти изученных нами ранее [7] с помощью 24-часовой рН-метрии генериков омепразола разных производителей, но в той же дозе 20 мг (табл. 3).

Таблица 3. Сравнительная оценка антисекреторной активности первой дозы (20 мг) Эманеры® и нескольких генериков омепразола (время поддержания рН >4,0 и >5,0, в часах)

Примечание. 1-5 - генерики омепразола разных производителей.

Достоверность различий с показателями, полученными при использовании Эманеры® (р<0,05).

Обращает на себя внимание плотность результатов, полученных при применении эзомепразола (небольшая ошибка средней), в отличие от всех представленных генериков омепразола, при использовании которых разброс индивидуальных значений был очень высок (в некоторых случаях ошибка средней равнялась средней величине). Это, с одной стороны, не позволило достичь статистической достоверности различий при небольшом числе наблюдений, а с другой - свидетельствовало о плохом индивидуальном прогнозировании антисекреторного ответа генериков омепразола, что немаловажно при лечении кислотозависимых заболеваний в плане как комплаентности, так и клинической эффективности. Кроме того, в группе изученных генериков омепразола нередко отмечалась «резистентность» к первой дозе (полное отсутствие антисекреторного ответа на первую дозу), которая, скорее всего, была связана с плохим качеством препарата, а не с особенностями фармакокинетики омепразола. Случаев «резистентности» при изучении эзомепразола не выявлено.