Несмотря на частое сочетание запора с психическими расстройствами, пока еще отсутствуют доказательства наличия связи между депрессией и ЗКТ. Известно, что многие соматические заболевания могут формировать соответствующие расстройства личности у некоторых больных. Депрессия и чувство тревоги свойственны как пациентам, посещающим врача, так и избегающим этих встреч. Это указывает на то, что запоры и психологические расстройства могут развиваться без взаимовлияния, появляться у индивидуумов, не испытывающих стрессорных воздействий, например, необходимости рассказывать о своих деликатных жалобах кому-либо.
Половые гормоны
Поскольку тяжелый запор наиболее чаще встречается у женщин, сочетается с расстройствами менструального цикла или развивается после перенесенных гинекологических операций, то логично связать его этиологию с влиянием женских половых гормонов или гинекологическими расстройствами. Кроме того, расстройства функции кишечника и запор нередко развиваются во время беременности [19]. Однако, несмотря на то, что у женщин с выраженным запором обнаруживается абнормальная продукция стероидных гормонов, значение этого феномена до сих пор остается невыясненным. Во-первых, воздействуют ли женские половые гормоны на кишечный транзит в физиологических условиях или при развитии запора? Во-вторых, связано ли изменение их циркулирующего количества с абнормальной продукцией или нарушением энтеропеченочного метаболизма, вызванного стазом или хирургическим вмешательством?
Подтверждением гетерогенности этиологических факторов ЗКТ является гетерогенность клинических проявлений этого синдрома. У большинства пациентов симптомы возникают "de novo" в раннем детстве, у части больных плохо поддающееся лечению заболевание, напротив, развивается во взрослом возрасте, часто после гистероэктомии или рождения ребенка. Лишь небольшая группа пациентов не может объяснить развитие запора какими-то определенными событиями, способными стать триггерами развития этого состояния [19].
Таким образом, термин "запоры, обусловленные ЗКТ", охватывает, вероятно, группу расстройств, объединенных хорошо очерченным и измеряемым признаком - временем кишечного транзита. Хотя, с клинической точки зрения, пациенты практически не различаются, им присуща гетерогенность (включая этиологию), поэтому совершенно справедливо считать запор, обусловленный замедленным транзитом, "группой расстройств".
Патогенез
В основе запора при обсуждаемой патологии лежит нарушение транзита кишечного содержимого, определяемое при помощи оценки пассажа меченых маркеров или сцинтиграфических тестовых масс. При этом нарушение транзита кишечного содержимого развивается на всем протяжении органа при его нормальном диаметре. Задержка транзита является следствием уменьшения пропульсивной деятельности кишки в результате нарушения моторной активности, проявляющегося выраженным снижением частоты и продолжительности высокоамплитудных, продвигающих кишечное содержимое сокращений и ослаблением ответа на прием пищи, холинергических агентов и слабительных средств. Вследствие задержки транзита увеличивается абсорбция воды и электролитов, развивается деградация твердого компонента кишечных масс под влиянием бактерий, что приводит к уменьшению частоты и массы стула.
У части больных с ЗКТ нарушения ректосигмоидной моторики являются вариантом генерализованных расстройств моторики всего ЖКТ. Описаны нарушения моторики пищевода, желудка, тонкой кишки и желчного пузыря, сочетающиеся с расстройствами пропульсивной деятельности ректосигмоидного отдела толстой кишки [19,22-24]. Нарушение транзита по тонкой и толстой кишке имеет ряд негативных последствий для организма в целом. Обсуждаются проблемы влияния этого процесса на энтеропеченочную циркуляцию желчных кислот и стероидных гормонов, рН в просвете кишечника, концентрацию жирных коротко-цепочечных кислот в дистальных отделах пищеварительного тракта, концентрацию мутагенных бактериальных метаболитов. В качестве гипотезы рассматривается влияние ЗКТ на образование желчных камней, индукцию колоректального рака и рака молочной железы [25].
Итак, баланс структуры и функции определяется взаимозависимостью этих категорий, а при их дисбалансе развиваются расстройства, по мере накопления которых, проявляются признаки клинических заболеваний. ЗКТ представляет собой состояние, при котором тонкие механизмы такого дисбаланса еще не определены.
Методы исследования моторной и эвакуаторной функций кишечника при ЗКТ
Исследование пассажа кишечного внутрипросветного содержимого (время кишечного транзита, ВКТ) - простой и высокочувствительный метод диагностики ЗКТ, легко осуществляемый в любом рентгенологическом отделении. Существующие методики включают оценку ВКТ с использованием рентгенологически контрастных маркеров (радиопак маркеры), сцинтиграфического и биомагнитного исследований. При этом определяется как общее, так и сегментарное ВКТ. Общее ВКТ рассчитывается на основании подсчета радиопак маркеров на абдоминальных рентгенограммах, повторяемых через 3 и 5 дней (иногда на 7 день) от начала исследования. Количество введенных перорально маркеров варьирует от 10 до 40 и более; существуют методики, предполагающие одновременное введение всех маркеров болюсом в желатиновой капсуле и последовательное введение маркеров различной формы в течение 6 последовательных дней. Для расчета сегментарного ВКТ абдоминальную рентгенограмму делят на три сегмента (правый отдел толстой кишки, левый отдел, сигмовидная и прямая кишка) с последующим подсчетом количества маркеров в каждом из них [26]. Кроме количественной оценки общего и сегментарного ВКТ метод позволяет дифференцировать запор, вызванный ЗКТ, от преходящей обструкции прямой кишки и ануса. Более детально принципы диагностики и дифференциального диагноза этого заболевания, проявляющегося функциональным запором,изложены в опубликованном ранее обзоре [27].
Сцинтиграфическое исследование кишечного транзита позволяет оценить ВКТ значительно быстрее, но требует специального оборудования (сцинтилляционная у-камера и жидкая радиоактивная субстанция). Ранее существовавшие методики с антеградным или ретроградным введением изотопа в кишечник уступили место пероральному введению болюса 111In-DTPA и варианту с пероральным введением изотопов в рН-чувствительной капсуле, растворяющейся в толстой кишке, где и происходит высвобождение сцинтиграфического материала [28].
Лекарственная терапия
Медикаментозная терапия запора включает традиционные слабительные средства различных групп и препараты, корригирующие нарушения нервно-мышечной функции кишечника.
Первая группа лаксативов представлена гидрофильными средствами, увеличивающими объем кишечного содержимого. При поступлении в кишечник они могут отщеплять излишнюю воду в его просвет. Способность пищевых волокон (бран), медицинских волокон растительного происхождения (псиллиум) и синтетических полимеров (поликарбофил и метилцеллюлоза) разжижать содержимое кишки и увеличивать его объем за счет высвобождения воды целиком зависит от их способности сохранять свою структуру (избегать переваривания при пассаже через ЖКТ) и не метаболизироваться под влиянием микрофлоры. Увеличение внутрипросветного давления, вызванное возрастанием объема фекальных масс, стимулирует моторику и ускоряет кишечный транзит.
Механизм стимуляции моторики можно найти в работах Bayliss и Starling [29]. Этими исследователями было отмечено, что увеличение внутрикишечного давления приводило к появлению координированных нисходящих волн сокращений и релаксации кишечной стенки по направлению к анусу, что обеспечивало эффект продвижения кишечного содержимого в дистальном направлении. Под влиянием механических стимулов из энтерохромаффинных клеток кишечника высвобождается серотонин, действующий как триггер перистальтического рефлекса [30]. Следует отметить, что эффективность пищевых и медицинских волокон зависит от их дозы, способности накапливать воду и выраженности деструкции ферментами бактерий. В качестве побочных эффектов можно отметить метеоризм и вздутие вследствие образования газа при ферментативном расщеплении волокон. Помимо этого наблюдается задержка высокоосмолярной жидкости в просвете кишки за счет увеличения содержания короткоцепочечных жирных кислот, продукция которых превалирует над их абсорбцией. В отличие от волокон синтетические полимеры (поликарбофил и метилцеллюлоза) не подвергаются ферментативному метаболизму, и при их применении не требуется повышения дозы. При выборе препаратов для лечения запора необходимо учитывать, что высокая эффективность представителей этой группы, в целом, не исключает неудовлетворительные результаты при лечении больных с ЗКТ и преходящей обструкцией прямой кишки и ануса [31].
Вторую группу препаратов составляют осмотические средства. Ионы или молекулы, плохо абсорбируемые в тонкой кишке, задерживают воду в ее просвете, поддерживая изотоническое равновесие с плазмой крови. Осмотические средства включают не полностью абсорбируемые соли (соли магния, сульфаты и фосфаты), дисахариды (лактулоза), сахароспирты (сорбитол или маннитол) и многоатомные спирты (полиэтиленгликоль, макроголь).
В отличие от желудка кишечник не способен поддерживать градиент между содержимым просвета и плазмой крови. Поэтому, хотя осмотические препараты поступают в пищеварительный тракт как гипертонические растворы, высокая проницаемость слизистой оболочки тощей кишки для воды приводит к эквилибрации (выравниванию) градиента осмолярности. Таким образом, вода остается в просвете кишечника, и эффект гипертонического раствора быстро исчезает. Осмолярность тканевой жидкости человека поддерживается на уровне 290 миллиосмоль/кг. Теоретически это означает, что каждый миллиосмоль осмотического вещества должен задерживать приблизительно 3,5 мл жидкости в просвете тонкой кишки. Всасываемость электролитов в этих условиях не нарушается, поэтому концентрации Na+ и К+ в просвете кишки быстро снижаются. Слабительный эффект препаратов этой группы зависит от времени их нахождения в кишечнике. Эффект осмотических слабительных уменьшается в результате их абсорбции в тонкой кишке, преципитации с другими химическими веществами, бактериального метаболизма в просвете кишки. Развитие толерантности к слабительным у некоторых пациентов объясняется комплексом факторов - дозой, абсорбцией и метаболизмом. Магний содержится во многих слабительных средствах (магния сульфат, гидроксид и цитрат). Сульфаты и фосфаты могут частично абсорбироваться, поэтому по эффективности они уступают магний-содержащим слабительным. Проницаемость клеточных мембран эпителия толстой кишки для фосфатов ниже, чем для тонкой кишки, поэтому эти слабительные могут назначаться в клизмах. Лактулоза (Дюфалак), благодаря своим уникальным свойствам, по праву считается золотым стандартом слабительных средств. Подобно другим осмотическим соединениям она способна задерживать воду в просвете кишки, пропорционально числу ее молекул. Лактулоза не метаболизируется и не абсорбируется в тонкой кишке, так как ферменты щеточной каймы не могут гидролизовать связь между молекулами галактозы и фруктозы, поэтому она достигает толстой кишки практически в неизмененном виде. Здесь под влиянием бактериальных ферментов происходит распад лактулозы с образованием жирных короткоцепочечных кислот (молочная, уксусная, пропионовая и масляная). Эти органические кислоты могут абсорбироваться или оставаться в просвете кишки. В последнем случае происходит снижение рН (повышение кислотности стула). Обладая выраженной осмотической активностью, органические кислоты стимулируют облигатную экскрецию воды на всем протяжении толстой кишки, что не позволяет слизистой оболочке абсорбировать продукты ферментативного разложения лактулозы. В результате роста внутрипросветного давления, вызванного задержкой воды и увеличением объема химуса, инициируется перистальтический рефлекс и стимулируется координированная моторная деятельность [29,30], что приводит к ускорению кишечного транзита. Дополнительный механизм стимуляции перистальтики - увеличение объема внутрикишечного содержимого за счет возрастания биомассы сахаролитических бактерий (Bifidobacterium и Lactobacillus), рост которых стимулируется продуктами ферментативного гидролиза лактулозы. Этот феномен развивается значительно позднее основных эффектов, но вносит существенный вклад в развитие общего слабительного эффекта. Ферментативные процессы приводят к образованию газа (10 г лактулозы - 1 л Н2 и СО2), большая часть которого абсорбируется в кровоток и выделяется с выдыхаемым воздухом. У отдельных индивидуумов остаток этого газа может вызвать вздутие. Следует подчеркнуть, что метеоризм является практически единственным побочным эффектом лактулозы. У части больных он может развиваться на 3-4 день от начала приема препарата и, как правило, купируется самостоятельно.
В упорных случаях для устранения метеоризма следует снизить дозу лактулозы. В целях недопущения развития метеоризма можно рекомендовать постепенное повышение дозы лактулозы от минимальной до максимально эффективной. Следует также помнить, что превышение суточной дозы лактулозы (более 100 г) может привести к выраженной диарее. Стандартные дозы лактулозы оказывают мягкий слабительный эффект за счет более низкой, в сравнении с другими слабительными этого класса, осмотической активности и подавления реабсорбции воды в толстой кишке. Сахароспирты (сорбитол и маннитол), подобно лактулозе, плохо абсорбируются в тонкой кишке, обладают осмотическим эффектом и задерживают воду в просвете кишки, вызывая гидратацию фекальных масс. Они также способствуют образованию газов и могут вызывать вздутие и метеоризм. Глицерин является другой небольшой молекулой, проявляющей осмотические свойства в просвете кишки. Глицерин не назначается перорально, так как он абсорбируется в тонкой кишке, и используется только в виде ректальных суппозиториев, с целью стимуляции моторики кишечника за счет поступления воды в просвет прямой кишки. Рассматриваемые осмотические средства являются ионами или небольшими по размеру молекулами, слабительный эффект (осмотическое давление) которых определяется концентрацией в растворе. Как правило, крупные молекулы не проявляют выраженного осмотического эффекта из-за большой молекулярной массы. Существуют, однако, некоторые органические полимеры, проявляющие аномально высокие осмотические свойства пропорционально количеству мономеров в молекуле. К таким полимерам относят полиэтиленгликоль и макроголь. Они не абсорбируются в тонкой кишке, метаболически инертны и не деградируют под влиянием ферментов бактерий, что обеспечивает полное проявление их осмотических свойств.
Третья группа. Класс стимулирующих слабительных средств, состоящий из нескольких лекарств и препаратов трав, получил свое название потому, что в прошлом стимулирующее влияние на моторику считалось основным механизмом их действия. В настоящее время выяснено, что, помимо стимуляции моторики тонкой кишки, представители этого класса воздействуют на транспортные системы слизистой оболочки. К стимулирующим слабительным относятся поверхностно активные средства (докузат и желчные кислоты), дериваты дифенилметана (фенолфталеин и бисакодил), рицинолеиновая кислота и антрахиноны (сенна и каскара).
Все поверхностно активные вещества являются первичными детергентами, влияющими на внутрислизистый транспорт ионов. Докузат (диоктисульфосукцинат натрия) представляет собой первичный ионный детергент, позволяющий воде более активно внедряться в твердый остаток фекальных масс, обеспечивая размягчающий эффект. Помимо этого препарат ингибирует абсорбцию жидкости и стимулирует ее секрецию в тощей кишке.