Желчные кислоты - естественные детергенты, в прошлом использовались как компоненты слабительных средств. Если в тощую кишку поступает достаточное количество желчных кислот, то они редуцируют абсорбцию воды и электролитов или стимулируют секрецию. Частоту стула и его размягчение увеличивает холевая, но не урсодезоксихолевая кислота [31]. К дериватам дифенилметана относятся фенолфталеин, бисакодил и пикосульфат натрия. Фенолфталеин ингибирует абсорбцию воды в тонкой и толстой кишке, влияя на синтез простагландинов и других эйкозаноидов, кининов и Na+, К+-АТФ-аза в энтероцитах. Абсорбируясь, фенолфталеин включается в энтеропеченочную циркуляцию, пролонгируя тем самым эффект своего действия. Бисакодил гидролизуется в тонкой кишке эндогенными эстеразами в свою свободную форму и действует в тонкой и толстой кишке подобно фенолфталеину, хотя его эффект более выражен.
Натрия пикосульфат также гидролизуется в толстой кишке и переходит в свободную форму под влиянием бактериальных ферментов. Ее последующая биотрансформация бактериями толстой кишки способствует приобретению слабительных свойств.
В больших дозах дериваты дифенилметана могут вызвать судороги, поскольку они угнетают абсорбцию электролитов. При применении фенолфталеина отмечены многочисленные побочные эффекты, включая энтеропатию с потерей белков в просвет кишки, синдром Стивенса-Джонсона и волчаночноподобные реакции.
Касторовое масло (триглицерид рицинолеина) гидролизуется липазой в тонкой кишке в рицинолеиновую кислоту, которая обладает многочисленными эффектами слабительного средства, включая ингибирование абсорбции воды в тонкой кишке и стимуляцию моторной функции. Развитие судорог ограничивает частое применение этого препарата.
Антрахиноны - группа химических соединений с трициклическим антраценовым ядром. Различные растения продуцируют разные антрахиноны, к примеру, род Cassia - сенну, которая содержит реиндиантроновые гликозиды (сенноиды А и В). Современные препараты включают, как правило, смесь различных антрахинонов. Будучи большими молекулами, эти соединения практически не абсорбируются в тонкой кишке и поступают в толстую кишку в неизмененном виде. Здесь антрахиноны метаболизируются бактериями и конвертируются в активные формы; некоторые из метаболитов абсорбируются и выделяются с мочой, другие - вызывают секрецию жидкости в тощей и толстой кишке. Однако эффект стимуляции кишечной моторики важнее влияния на транспорт жидкости. Последние данные свидетельствуют о негативных последствиях применения антрахинонов - повреждения клеток слизистой оболочки в результате апоптоза и нарушение функции ЭНС приводят, в частности, к развитию ЗКТ [31].
Четвертая группа слабительных препаратов - смазывающие средства (лубриканты или минеральные масла). Минеральные масла, являющиеся химически неактивными соединениями, назначаются перорально или в клизме. Они не реагируют с поверхностью кишки, но, взаимодействуя со стулом, вызывают эффект эмульсии. Минеральные масла поддерживают разницу фаз, что позволяет им покрывать поверхность прямой кишки и обеспечивать скольжение при пассаже стула. Их длительное использование может приводить к мальабсорбции жирорастворимых витаминов.
Пятая группа препаратов для лечения запора - нейромышечные средства. Эта группа наиболее предпочтительна для больных с запором, обусловленным ЗКТ. В ряду этих препаратов используется, в частности, агонист холинергических рецепторов - бетанехол, хороший эффект которого при лечении запора был продемонстрирован в нескольких контролируемых исследованиях [31]. Близким к бетанехолу действием обладает неостигмин, применявшийся для лечения тонкокишечной псевдообструкции и запоров, вызванных инертной толстой кишкой.
Два агониста 5-НТ4-серотониновых рецепторов - прукалоприд и тегасерод - используются как прокинетические средства. Оба препарата эффективно ускоряют ороцекальный транзит у здоровых и больных с функциональными запорами. Тегасерод зарекомендовал себя в терапии синдрома раздраженной кишки с преимущественными проявлениями в виде запора [31].
Мизопростол, синтетический аналог простагландина Е1, нашел свое применение у больных с функциональным идиопатическим запором, резистентным к предшествующей терапии.
Колхицин является препаратом, увеличивающим частоту стула, и используется для лечения хронического запора.
Антагонисты опиатных рецепторов налоксон и налтрексон ускоряют кишечный транзит и применяются при некоторых формах функционального запора.
Нейротрофин-3 - фактор роста, созревания и дифференцировки нервных клеток кишечника был с успехом использован в качестве патогенетической терапии у больных с запорами, обусловленными ЗКТ. Исследователи показали улучшение клинических и патофизиологических параметров: ускорение ВКТ, увеличение частоты стула и симптоматики запора [9].
Итак, успех терапии функционального запора определяется точной диагностикой, адекватным подбором препарата, выбором правильной дозы и продолжительности лечения.
Литература
1. Thompson GW, Longstreth G, Drossman DA, etal. C. Functional Bowel Disorders and D. Functional Abdominal pain. In: Drossman DA, Corazziari E, Talley NJ, et al, eds. The Functional Gastrointestinal Disorders. Second Edition 2000, Allen Press Inc. USA, 351-432.
2. Lennard-Jones IE. Clinical classification of constipation. In: Constipation. Eds. MA. Camm and J.E. Lennard-Jones, Wrightson Biomedical Publishing, 1994,3-10.
3. Whitehead W, Wald A, Diamant NE, et al. F. Functional Disorders of Anus and Rectum. In: Drossman DA, Corazziari E, Talley NJ, et al., eds. The Functional Gastrointestinal Disorders. Second Edition 2000, Allen Press Inc. USA, 483-532.
4. Schiller L. Chronic constipation: Pathogenesis, diagnosis, treatment. In: Champion MC, On WC, eds. Evolving concepts of gastrointestinal motility. Oxford: Blackwell Science 1996:221-50.
5. Gershon MD. Genes and lineages in the formation of the enteric nervous system. Curr Opin Neurobiol 1997;7:101-19.
6. Chalazonitis A, Rothman TP, Chen J, et al. Promotion of the development of enteric neurons and glia by neuropoietic cytokines: interactions with NT3. Dev Biol 1998;198:343-65.
7. Lyonnet S, Bolino A, Pelet A, et al. A gene for Hirschsprung's disease maps to the proximal long arm of chromosome 10. Nature Genet 1993;4:346-50.
8. Salomon ft, Attie T, Pelet A, et al. Germline mutations of the RET ligand GDNF are not sufficient to cause Hirschsprung's disease. Nature Genet 1996;14:345-7.
9. Parkman HP, Rao S, Reynolds 1С, et al. Neurotrophin-3 Improves Functional Constipation. Am J Gastroenterol 2003;98: 338-47.
10. Roberts DJ, Johnson RL, Burke AC, et al. Sonic hedgehog is an endodermal signal inducing Bmp-4 and Hox genes during induction and regional-ization of the chick hindgut. Development 1995;21:3163-74.
11. Stach W. Der plexus entericus extremus des Dickdarmes und seine Beziehungen zu den inter-stitiellen Zellen (Cajal). Z Mikrosk Anat Forsch 1972;85:245-72.
12. Sanders KM. A case for interstitial cells of Cajal as pacemakers and mediators of neurotransmission in the gastrointestinal tract. Gastroenterology 1996;111:492-515.
13. Lyford GL, He C-L., Softer E, et al. Pancolonic decrease in interstitial cells of Cajal in patients with slow transit constipation. Gut 2002;51:496-501.
14. Smith VV, Gregson N, Foggensteiner L, et al. Acquired intestinal aganglionosis and circulating autoantibodies without neoplasia or other neural involvement. Gastroenterology 1997;112:1366-71.
15. Lindberg G, Glia A, Nyberg B, Veress B. Lymphocytic Epithelioganglionitis - A new entity causing severe motility disorders of the gut. Gastroenterology 1999;G4476 (Abstract).
16. Porter AS, Wattchow DA, Hunter A, Costa M. Abnormalities of nerve fibers in the circular muscle of patients with slow transit constipation. IntJ Colorect Dis 1998;13:208-16.
17. Zhao RH, Baig MK, Mack J, et al. Altered serotonin immunoreactivities in the left colon of patients with colonic inertia. Colorectal Disease 2000:4,56-60.
18. El-Salhy M, Norrgard 0, Spinnell S. Abnormal colonic endocrine cells in patients with chronic idiopathic slow transit constipation. Scand J Gastroenterol 1999;34:1007-11.
19. Knowles CH, Martin JE. Slow transit constipation: a model of human gutdysmotility. Review of possible aetiologies. Neurogastroenterol Mot 2000;12:181-196.
20. Knowles CH, Nickols CD, Scott SM, et al. Smooth muscle inclusion bodies in slow transit constipation. J Pathol 2001;193:390-7.
21. Klauser AG, Voderholzer WA, Heinrich CA, Schindlbeck NE, Muller-Lissner SA. Behavioral modification of colonic function. Can constipation be learned? Dig Dis Sci 1990;35:1271-5.
22. Scott SM, Picon L, Knowles CH, et al. Automated Quantitative Analysis of Nocturnal Jejunal Motor Activity Identifies Abnormalities in Individuals and Subgroups of Patients With Slow Transit Constipation present irrespective of the mode of onset. Am 1 Gastroenterol 2003;98:1123-34.
23. Schmidt T, Schepp W. Pathophysiology and Diagnosis of Gastrointestinal Motility Dysfunction. Coloproctology 2001;23:22-5.
24. Wingate D, Hongo M, Kellow J, Lindberg G, Smout A. Disorders of gastrointestinal motility: Towards a new classification. Working Party Report. J Gastroenterol Hepatol 2002;17<suppl.):S1-SI4.
25. Lewis S J, Heaton KW. The Metabolic Consequences of Slow Colonic Transit. Am J Gastroenterol 1999;94:2010-6.
26. Devroede G. Radiopaque Markers and Transit. In: Schuster MM, Crowell MD, Koch KL, eds. Schuster Atlas of Gastrointestinal Motiltity in Health and Disease, Second Edition. 2002, ВС Decker Inc, Hamilton, London, 265-82.
27. Пасечников В.Д. Современные представления об этиологии, патофизиологии и лечении функционального запора // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2003. - № 2. - 24-30.
28. Pratner CM. Scintigraphy. In: Schuster MM, Crowell MD, Koch KL, eds. Schuster Atlas of Gastrointestinal Motiltity in Health and Disease, Second Edition. 2002, ВС Decker Inc, Hamilton, London, 283-88.
29. Bayliss WM, Starling EH. The movements and innervation of the large intestine. J Physiol (Lond) 1900;26:125-38.
30. Gershon MD, Dreyfus DF, Rothman TP. The mammalian enteric nervous system: a third autonomic division. In: Kalsner S, ed. Trends in autonomic pharmacology. 1979, Baltimore: Urban and Schvarzenberg, 1:59-101.
31. Schiller LR. Review article: the therapy of constipation. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:749-63.