Статья: Гиперпродукция фактора фон Виллебранда как дополнительный критерий пролонгирования антиагрегантной терапии после перенесенного острого коронарного синдрома

Таблица 3. Классификационная таблица по модели прогноза течения заболевания и оценка точности прогноза

С помощью метода дискриминантного анализа определен ряд наиболее значимых признаков: уровень ФВ, возраст, индекс массы тела, обструкционный индекс, наличие нарушений углеводного обмена и атеросклероза брахиоцефальных артерий. Эти признаки включены в разработанную на основе многомерного математического моделирования прогностическую модель определения индивидуального риска развития повторных ССО. Самый высокий уровень значимости при прогнозировании риска в данной модели имел уровень ФВ с показателем p < 0,0001. Подробно применение этого метода мы описали ранее [4]. Статистическая значимость модели, позволяющая отнести пациента высокого или низкого риска повторных ССО в течение двух лет после перенесенного ОКС оказалась достоверной (p < 0,001). Классификационная способность модели определялась по данным исследуемой выборки и продемонстрировала значительную долю совпадения результатов прогноза с результатами наблюдения -- 92,5 %. Рассчитанный по предложенной методике вариант благоприятного течения заболевания в 98,5 % совпал с отсутствием ССО в течение двух лет наблюдения (табл. 3).

Ретроспективно оценить необходимость пролонгации ДААТ с использованием шкалы DAPT мы смогли у 58 пациентов: 10 чел. с ССО и 48 -- без подобных осложнений. У 22 пациентов ЧКВ не проводилось, и поэтому шкала DAPT не могла быть применена. В соответствии со стандартной балльной системой оценки более длительная ДААТ требовалась 24 пациентам, при этом только у 6 из них развились сердечно-сосудистые осложнения, то есть в 25 % случаев из-за отсутствия пролонгированной ДААТ отмечено совпадение предполагаемого события с реально случившимся (табл. 4). Среди 32 пациентов, которым не требовалось пролонгировать ДААТ, у четверых развились ССО (12,5 %), у 28 пациентов повторных осложнений в течение двух лет не было (87,5 %).

Была проанализирована необходимость пролонгации ДААТ с использованием шкалы DAPT у пациентов с благоприятным (без ССО) и неблагоприятным течением заболевания. В группе пациентов без ССО пролонгация терапии требовалась 18 пациентам. Следует подчеркнуть, что у всех этих пациентов был выявлен повышенный уровень ФВ. Из 13 пациентов с неблагоприятным течением ИБС пролонгировать терапию согласно шкале DAPT необходимо было 6 чел., стандартный срок терапии требовался 4 пациентам.

У пациентов с повышенным уровнем ФВ стандартная ДААТ была показана 29 пациентам. Пролонгировать терапию требовалось 19 пациентам, у 6 чел. были зарегистрированы ССО через два года наблюдения. Среди пациентов с нормальным ФВ стандартная ДААТ была показана 5 пациентам, пролонгировать терапию тре¬бовалось также 5 пациентам. Ни у одного из них ССО не развились.

Таблица 4. Частота развития сердечно-сосудистых осложнений в течение двух лет после перенесенного чрескожного коронарного вмешательства в зависимости от необходимости пролонгирования двойной антиагрегантной терапии в соответствии с расчетом по шкале DAPT

Обсуждение

Общепринятой в настоящее время тактикой является проведение ДААТ в течение 12 месяцев после перенесенного ОКС, но в последние годы были опубликованы результаты ряда исследований, подтверждающих целесообразность пролонгирования ДААТ и на более длительный срок. Так, в исследовании PEGASUS было продемонстрировано достоверное снижение риска развития серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 15-16 % при использовании тикагрелора в дозах 90 или 60 мг два раза в день сроком до трех лет после перенесенного острого инфаркта миокарда [5]. У пациентов с ИБС, которым было выполнено ЧКВ, для решения вопроса о необходимости пролонгировании ДААТ применяют шкалу DAPT, включающую оценку ряда клинических и ангиографических показателей [1].

Есть основания полагать, что дополнение традиционных шкал некоторыми лабораторными маркерами позволило бы более дифференцированно подходить к определению тактики длительной антиагрегантной терапии. Для исследуемой нами категории больных перспективным маркером может служить уровень ФВ. Несмотря на очевидную роль данного показателя в сосудисто-тромбоцитарном взаимодействии и развитии эндотелиальной дисфункции, до сих пор нет единого мнения в отношении значимости повышения его уровня как дополнительного фактора сердечно-сосудистого риска и маркера неблагоприятного течения заболеваний, обусловленных атеросклерозом [2]. Считается, что повышение уровня ФВ у здоровых людей не позволяет с достаточной степенью достоверности прогнозировать риск развития коронарных событий. В то же время авторы опубликованного еще в 1997 г. результата исследования ARIC (The Atherosclerosis Risk in Communities) высказали предположение о том, что ряд общепринятых факторов риска ИБС, такие как курение, гипертония, диабет и гиподинамия, могут оказывать свое воздействие на развитие заболевания опосредованно, через повышение уровня фибриногена плазмы, фактора VIII, а также ФВ [6]. Было выявлено, что высокие уровни фибриногена плазмы, фактора VIII, ФВ и уровня лейкоцитов связаны с увеличением общей смертности.

В ходе исследования мы изучали обусловленность гиперпродукции ФВ с другими факторами сердечно-сосудистого риска, а также выраженностью атеросклеротического поражения у пациентов с ранним развитием клинически значимого коронарного атеросклероза после перенесенного ОКС. При этом мы обнаружили достоверную связь между величиной ФВ и степенью коронарной обструкции. Обструкционный индекс у пациентов с повышенным уровнем ФВ был существенно выше, чем у лиц с показателем ФВ, находящимся в пределах нормальных значений.

Взаимосвязь между уровнем ФВ и степенью коронарной обструкции прослеживается и в других исследованиях. Так, Kato Y. и соавт. изучали связь между уровнем ФВ и состоянием атеросклеротических бляшек в коронарных артериях у больных ИБС, получавших статины [7]. Уровень ФВ положительно коррелировал со степенью поражения, выраженной в процентах от объема атеромы. Такие показатели, как возраст, мужской пол, индекс массы тела, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета, курение, уровни липидов, мочевой кислоты, высокочувствительного С-реактивного белка и скорость клубочковой фильтрации, на этот показатель не влияли. С помощью многофакторного пошагового регрессионного анализа было показано, что более высокий уровень ФВ независимо связан с увеличением объема атеромы и может служить маркером остаточного сердечно-сосудистого риска, не зависящим от уровня липидов и наличия традиционных факторов риска.

В разработанной нами прогностической модели определения индивидуального риска развития повторных ССО величина ФВ имела самый высокий уровень значимости. Выявленные нами закономерности подтверждают результаты исследования Fuchs I. и соавт., показавших, что уровень ФВ в плазме крови значительно выше у пациентов с рецидивирующим ОКС, чем у тех, у кого повторных коронарных эпизодов не было [8].

Исходя из предположения, что пролонгирование ДААТ у наших пациентов могло бы снизить вероятность развития ССО, мы ретроспективно проанализировали возможность использования шкалы DAPT и сопоставили результаты анализа с реальным развитием ССО. При этом сердечно-сосудистые осложнения в течение двух лет развились у 25 % пациентов, которым была показана более длительная ДААТ, и у 12,5 % пациентов, не требовавших пролонгации терапии согласно шкале DAPT. При использовании разработанной нами ранее прогностической модели с использованием ряда факторов, в том числе уровня ФВ, совпадение предсказанного неблагоприятного течения заболевания с реальным развитием ССО было выше -- 8 из 13 случаев, то есть 61,5 %. Кроме того, наша модель может быть применена в отношении всех пациентов, перенесших ОКС, независимо от того, было ли проведено ЧКВ или использовался другой метод лечения.

Выводы

Разработанная прогностическая модель, включающая определение уровня ФВ, позволяет с высокой надежностью и достоверностью прогнозировать вероятность развития ССО у пациентов с ранним коронарным атеросклерозом и может быть применена для уточнения показаний к пролонгированной двойной антиагрегантной терапии в дополнение к шкале DAPT, в том числе у пациентов, не подвергавшихся чрескожному коронарному вмешательству.

Литература/References

1. Yeh R.W., Secemsky E.A., Kereiakes D.J., Normand Sh.T., Gershlick A.H., Cohen D.J., Spertus J.A., Steg F.G., Cutlip D.E., Rinaldi M.J., Camenzind E., Wijns W., Apruzzese P.K., Song Y., Massaro J.M., Mauri L. DAPT Study Investigators. Development and validation of a prediction rule for benefit and harm of dual antiplatelet therapy beyond 1 year after percutaneous coronary intervention. JAMA, 2016, vol. 315, pp. 1735-1749. https://doi.org/10.1001/jama.2016.3775.

2. Alekseeva I.V., Urazgildeeva S.A. Functional heterogeneity of the von Willebrand factor: pathogenetic significance and practical aspects of use in cardiology. Kardiologiia, 2022, vol. 62, no. 7, pp. 54-60. (In Russian).

3. Fitzgibbon G.M., Burggraf G.W., Groves T.D., Parkeret J.O. A double Master's two-step test: clinical, angiographic and hemodynamic correlations. Ann. Intern. Med., 1971, vol. 74, no. 4, pp. 509-517. https://doi.org/10.7326/0003-4819-74-4-509.

4. Alekseeva I.V., Vasina L.V., Baranova E.V., Muzalevskaya M.V., Grigoriev S.G., Urazgildeeva S.A. Elevated level of von Willebrand factor as an additional risk factor for cardiovascular events in patients with early coronary atherosclerosis. Transliatsionnaia meditsina, 2022, vol. 9, no. 2, no. 14-25. (In Russian).

5. Dellborg M., Bonaca M.P., Storey R.E., Steg P.G., Im K.-A., Cohen M., Bhatt D.L., Ophuis T.O., Budaj A., Hamm Ch., Spinar J., Kiss R.G., Lopez-Sendon J., Kamensky G., Van de Werf E, Ardissino D., Kontny E, Montalescot G., Johanson P., Bengtsson O., Himmelmann A., Braunwald E., Sabatine M. C. Efficacy and safety with ticagrelor in patients with prior myocardial infarction in the approved European label: insights from PEGASUS-TIMI 54. Eur. Heart J. Cardiovasc. Pharmacother., 2019, vol. 5, no. 4, pp. 200-206. https://doi.org/10.1093/ehjcvp/pvz020.

6. Folsom A.R., Wu K.K., Rosamond W.D., Sharrett A.R., Chamblesset L.E. Prospective study of hemostatic factors and incidence of coronary heart disease. The atherosclerosis risk in communities (ARIC) study. Circulation, 1997, vol. 96, no. 4, pp. 1102-1108. https://doi.org/10.1161/01.cir.96.4.1102.

7. Kato Y., Iwata A., Futami M., Yamashita M., Imaizumi S., Kuwano T., Ike A., Sugihara M., Nishikawa H., Zhang B., Yasunaga Sh., Saku K., Miura Sh. Impact of von Willebrand factor on coronary plaque burden in coronary artery disease patients treated with statins. Medicine (Baltimore), 2018, vol. 97, no. 17, p. e0589. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000010589.

8. Fuchs I., Frossard M., Spiel A., Riedmuller A., Laggner A. N., Jilma B. Platelet function in patients with acute coronary syndrome (ACS) predicts recurrent ACS. J. Thromb Haemost., 2006, vol. 4, no. 12, pp. 2547-2552. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2006.02239.