10
Ионы Са2+ в пусковом механизме рака и углеводном обмене
Тихонова Л.В.
Аннотация
Предлагается концепция участия ионов Са2+ в пусковом механизме рака и функциональной недостаточности поджелудочной железы
Abstract
Analysis of the literary data allows the conclusion important role of Ca2+ at initial cancerogenesis mechanism and functional insufficiency of pancreas
Защитная реакция живых одноклеточных и многоклеточных организмов от неблагоприятных внешних воздействий значительно отличается. Общеизвестны простые опыты с движением одноклеточных организмов в противоположную сторону от зоны с измененной концентрацией некоторых химических веществ. Опасная для жизни концентрация создает в среде обитания разность электропотенциалов, являющейся сигналом опасности, и микроорганизмы стремятся исчезнуть из опасной зоны, двигаясь в направлении противоположном от зоны. Именно на этом механизме защиты основаны некоторые диагностические тесты определения степени интоксикации организма и выраженности воспалительных явлений [15].
В процессе эволюции многоклеточные организмы выработали особый механизм защиты - уничтожение пораженной ткани вместе с агентом, вызвавшим его повреждение, с последующим их отторжением. В зоне патологического очага происходит сдвиг в кислотно-щелочном равновесии в сторону ацидоза. Из-за отщепления иона водорода и поступления его во внеклеточное пространство очаг превращается в своеобразный катод, в который начинают поступать положительно заряженные ионы. В этом отношении большое значение придается ионам Са2+, постоянно находящихся в плазме крови. Они способны не только корректировать возникшую разницу потенциалов, но и присоединяться к освободившимся от иона Н+ связям, практически не давая возможность опасным для организма токсическим веществам, многие из которых несут положительный заряд, фиксироваться к свободным от ионов водорода связям. Это - компенсаторный механизм наиболее простого уровня, происходящий в организме постоянно.
На протяжении всего периода ответной реакции организма на действие повреждающего фактора крайне необходимо присутствие ионов Са2+. При их непосредственном участии происходит деструктивный процесс в зоне патологического очага. Деструктивный процесс во многом обусловлен состоянием микроциркуляторного русла и системой свертываемости крови. В свою очередь, реакция микроциркуляторного русла зависит от выделения нейромедиаторов пресинаптическими нервными окончаниями, где значимая роль принадлежит ионам Са [12]. Нарушения в системе свертываемости крови во многом зависят от механизма активации протромбина и внутреннего механизма свертывания крови, связанных на всех этапах также с присутствием Са2+ [10]. Крайней степенью нарушений в системе микроциркуляции является тромбоз в ее артериальном, венозном и лимфатическом звеньях. Описываемый этап защитного механизма необходим организму для того, чтобы через деструктивный процесс избавиться от патологического очага. И как видим, в этом процессе большая роль отводится ионам Са. Помимо вышеизложенного, они, кроме того, способны чрезмерно усиливать процессы клеточного метаболизма, повышая потребность тканей в кислороде и усиливая различные деструктивные процессы [12]. В этот период деструктивные процессы действует во благо, направленное на уничтожение патологического очага.
Помимо деструкции в патологическом очаге происходит процесс очищения от патологически измененной ткани и микроорганизмов, одним из проявлений которого является фагоцитоз. Фагоцитоз характеризуется активным протеолизом, в процессе которого происходит частичная деградация белковых антигенов. Поглощение бактерий лейкоцитами в процессе фагоцитоза сопровождается увеличением потребления О2 с образованием супероксидного иона [О2 -], который может проявлять антибактериальное действие.
Местный иммунитет не обходится без присутствия ионов Са2+. Исследование in vitro показало, что добавление физиологических доз (10-7 М) лимфоцитолитического стероида к суспензии лимфоцитов повышает поступление из среды Са2+ [14]. На этапах местного иммунного ответа организма активность лимфоцитов, значительно возрастает в ответ на изменение КЩР тканей. Кроме того, установлено, что подавлять и усиливать иммунный ответ взаимодействием различных субпопуляций иммунокомпетентных клеток, определяющих силу и эффективность иммунного ответа, способны клетки костного мозга 13.
Ионы Са2+ продолжают играть важную роль и в процессе пролиферации. Проникая в клетки, они активируют внутриклеточные биоэнергетические процессы (превращение АТФ в цАТФ, фосфорилирование белков др.), обеспечивающие реализацию физиологических функций этих клеток 12; 14.
Таким образом, участие ионов Са2+ в регуляции ответной реакции организма на всех этапах развития патологического процесса очевидно. Особенность гомеостаза организма, во многом зависящей от уровня Са2+ в плазме, регулируется комплексом составляющих механизм защиты. Нарушение одной из составляющих механизма защиты, связанного с ионами Са2+ может привести к непредсказуемым последствиям.
Ответная реакция организма при онкопроцессе, по-видимому, мало, чем отличается от реакции на действие любого, отрицательного для живого организма, воздействия. В зоне патологического очага изменяется кислотно-щелочное равновесие со сдвигом в сторону ацидоза. Измерения рН в раковых тканях показали, что они в среднем на 0,5 единиц рН имеют более кислую среду, чем нормальные ткани, в отдельных случаях рН снижается на 1-2 единицы и может достигать 5,8-6,0. Возникающая при этом разность потенциалов мобилизует организм, который отправляет в зону формирующегося своеобразного катода положительно заряженные ионы. В том случае, когда возникает сбой в защитном механизме, связанном с ионами Са2+, последние не способны в полной мере корректировать возникшую разницу потенциалов. Предполагается, что при онкопроцессе роль Са в регуляции деления клеток опосредована магнием 1.
Защитная реакция организма в зоне злокачественного очага из-за длительности ацидоза напоминает хронический процесс. Для компенсации ацидоза организм использует один из механизмов, который имеет особое значение. Речь идет о замене ионов Na+ ионами Са2+. Источником этого кальция является Ca3(РО4)2 костей. Растворимость этой соли возрастает при снижении рН, что и прослеживается при онкопроцессе.
Ионы Са2+ играют существенную роль в ионном гомеостазе озлокачествленной клетки. При широком распространении онкопроцесса, обозначаемом как малигнизация, отмечается гиперкальциемия. Именно в 45% случаев всех гиперкальциемий она сопровождает злокачественные опухоли. Гиперкальциемия развивается при различных злокачественных заболеваниях: аденокарциномах почек, молочной и поджелудочной желез, и при плоскоклеточном раке легкого 11. И.Г. Шургай (1988) экспериментально установил, что контакты печеночных клеток разрушаются путем удаления из среды ионов Са2+. Обнаружено, что электрическая связь между клетками восстанавливается через несколько секунд после восстановления видимого контакта при инициированной агрегации, что осуществляется с помощью ионов Са2+. Существует представление, что переход клеточной мембраны в высокопроницаемое состояние является следствием образования плотного контакта и осуществляется при участии ионов Са2+ 17. Исходя из анализа результатов исследований И.Г. Шургая, напрашивается мысль, что ионы Са участвуют в создании условий для межклеточных связей. Не исключено, что увеличение содержания Са2+ в зоне онкопроцесса способствует формированию клона и препятствует дальнейшему распространению клеток по организму, удерживая клетки в одном месте, т.е. Са2+ пытается участвовать в отграничении процесса на самом раннем уровне. Трудно пока утверждать во вред или во благо подобная реакция организма. В дальнейшем все зависит от состояния этапов механизма защиты организма на более высоком уровне.
Гиперкальциемия - плохой прогноз для жизни больного. Одной их причин ее является нарушение связи ионов Са2+ с альбумином. Связь может быть нарушена из-за длительного ацидоза, сопровождающего злокачественный процесс практически на всех этапах развития. Акоев И.Г. (1988) отмечает, что концентрация водородных ионов (рН) внутри и вне клетки является фактором, регулирующим направленность и интенсивность множества внутриклеточных процессов. Это особенно характерно для тех случаев, когда ускоренная пролиферация сопровождалась гипоксией и дисфункцией митохондриального аппарата, что способствует внутриклеточной аккумуляции метаболических кислот, например молочной кислоты. В фазе пролиферации также всегда регистрируется сниженное рН, указывающее на активность процесса 1. С интенсификацией клеточного деления соответственно происходит снижение степени дифференцировки клеток, что характерно для онокопроцесса.
Из-за сопровождающей злокачественный процесс функциональной недостаточности печени уменьшается содержание альбумина в плазме, что становится еще одной из причин нарушения механизма защиты организма, так как альбумин обладает способностью связываться с ионами Са2+ и участвовать в их транспортировке. Не оставляет сомнений и то, что в механизме защиты с участием ионов Са2+ принимает участие гормональная система. Интересным является суждение относительно гиперкальциемии Мари Э. Вуд и Пол А. Банн (2001). По их мнению 11, существует множество механизмов действия паратиреоидного гормона (ПТГ) на проксимальные почечные канальцы: он увеличивает потерю фосфата в почках с гипофосфатемией и фосфатным истощением и тубулярную реабсорбцию кальция. Ввиду высокой фильтрованной нагрузки кальцием и нормальной тубулярной реабсорбции (около 95%±2), у больных с гиперпаратиреозом лишь легкая гиперкальцийурия, тогда как злокачественные новообразования, при которых ПТГ подавлен, а определяется в плазме связанный ПТГ, происходит потеря почками Са до 400-600 мг в сутки. Ряд авторов отмечает, что гиперкальциемия обычно сочетается с усиленной экскрецией кальция с мочой 14.
В случаях, когда в механизме физико-химической стадии защиты возникает сбой, фиксированные к свободным связям ионные химические образования (канцерогены) проникают в клетку через мембрану и вступают в конфликт с ДНК клетки и образование совершенно нового биологического объекта. На то, что это уже совершенно новые биологические объекты указывает тот факт, что сдвиги в их обмене определяются особенностью их метаболизма, ориентированного на обеспечение частого деления 16. Клетки морфологически упрощаются и становится более похожими на независимо существующие одноклеточные организмы, отличающиеся способностью быстрого размножения. Митохондрии этих быстро пролиферирующих клеток становятся более чувствительными к повреждению 1. Если предлагаемые условия внешней среды (гомеостаз организма) созвучны с мутированной особью, то она способна развиваться далее.
Сбой в защитных силах организма вызывает не контролируемую агрессию этих чуждых, образующихся в самом организме, биологических объектов, которые выполняет две функции: а) формирование клонов; б) дифференцировку опухоли. Формирование клонов можно объяснить тем, что для выживания бразовавшегося нового одноклеточного объекта необходимо наличие себе подобных. Более высокой эволюционной организацией мутированных одноклеточных объектов является образование опухоли, когда происходит формирование ткани с фиксированными в ней опухолевыми клетками. Опухоль приобретает свойства многоклеточного организма. В ней формируется строма, происходит прорастание кровеносными сосудами.
Сформировавшийся объект в виде опухоли строением напоминает своеобразный биологический организм. Проведенные исследования в НИИ онкологии и медицинской радиологии [7] показали, что у крыс с саркомой 45, перевитой на кожу бедра, при гистологическом исследовании опухоли выявлялась выраженная зональность: были четко видны центральная, промежуточная и периферическая зоны. Она имела толщину до 1 мм и характеризовалась наличием тесно лежащих клеток овальной формы с крупными светлыми ядрами, большими ядрышками и сконцентрированным под оболочкой скоплением хроматина, а также большим количеством митозов. В этой зоне довольно часто встречались мелкоочаговые некрозы.
Промежуточная зона занимала до 2/3 площади среза. В ней были обнаружены более рыхло расположенные клетки веретенообразной формы с меньшим числом митозов и более компактными ядрами. Центральная зона занимала около 1/3 площади среза и содержала обширные сливающиеся очаги некроза. По краям некротических очагов определялись опухолевые клетки, располагавшиеся вокруг сосудов в виде муфт, в которых встречались фигуры митозов. Клетки всех зон содержали много нуклеиновых кислот, причем наибольшее количество РНК определялось в клетках периферической зоны. Исходя из приведенных данных, можно утверждать, что в процессе развития опухоли формируется слой клеток, выполняющих защитную функцию. Он располагается на границе своей и «чужой» территории, как в любом многоклеточном и одноклеточном объекте. Этот слой постоянно обновляется и, в процессе обновления, приспосабливается к неблагоприятным воздействиям со стороны окружающих ее, не опухолевых, клеток. Интересным является наблюдение авторов, что при гистологическом исследовании опухолей, взятых в конце экстремального воздействия - сеанса гипергликемии, в периферической зоне опухоли пролиферативная активность оставалась такой же, как и в контроле. То есть, слой клеток, выполняющих защитную функцию, более устойчив к неблагоприятным внешним воздействиям, что и определяет иногда сложность лечения.
Исходя из вышеизложенного, становится очевидным, что опухолевая клетка начинает эволюционно функционировать, как отдельный одноклеточный организм, пытающийся выжить, для чего использует макроорганизм, как объект для дальнейшего развития. Вначале формируется клон, затем - многоклеточный организм, опухоль. Механизм внедрения опухолевых клеток в просвет кровеносных и лимфатических сосудов, с целью дальнейшего распространения по всему организму, предлагается многими авторами. Опровергнуть данный факт не представляется возможным. Однако можно предположить и то, что наличие опухолей в различных местах объясняется не только метастазированием (вторично), а и тем, что в организме продолжают существовать условия для образования новых объектов с повторением цикла формирования клона и последующей его дифференцировки (первично). Не исключено, что в процессе жизнедеятельности эволюционно развивающийся объект проходит определенные стадии созревания и, в дальнейшем, в период старения, подвергается распаду, как любая из многоклеточных особей. Именно эволюционным развитием образовавшийся одноклеточный объект отличается от всех микроорганизмов, внедряющихся в макроорганизм из внешней среды.