В ситуациях, когда ранний этап в физико-химическом механизме защиты не достаточен из-за особенностей гомеостаза организма, наступает следующий этап защиты. На этом этапе включается иммунная система, как на местном, так и общем уровнях. Кравчик А.А. (1987) считает бесспорным, что иммунным силам организма принадлежит важная роль в предотвращении возможности перехода предопухолевой ситуации в опухолевую 10. Иммунодефицит может способствовать превращению первичного клона злокачественных клеток в злокачественную опухоль [16].
Кравчик А.А. утверждает, что организм обладает механизмами, позволяющими ему выявить и нейтрализовать появление уже первых, еще немногочисленных, опухолевых клеток. В организме онкологического больного нарастающая иммунодепрессия создает все более и более благоприятные предпосылки для беспрепятственного роста опухоли. Следовательно, иммунодефицит способствует превращению первичного клона злокачественных клеток в злокачественная опухоль. Одним из органов, ответственным за механизм защитной реакции в ответ на образование одноклеточного объекта, является селезенка. К настоящему времени накоплен достаточно обширный материал, указывающий на то, что одной из функций селезенки является очистка организма от микроорганизмов (вирусов, простейших и т.д.). В ситуациях, когда под воздействием неблагоприятных внешних воздействий происходит образование одноклеточных особей с онкогенной направленностью, участие селезенки в механизме защиты организма не вызывает сомнений. Одной из причин нарастающей иммунодепрессии является перенапряжения сил селезенки, ее декомпенсация. При ее функциональной недостаточности процесс нарастающей иммунодепрессии усиливается, а процесс образования новых особей начинает протекать наиболее бурно. Не исключено, что существует костно-селезеночный вид иммунитета. Вначале в игру вступает Са2+, поступающий из костных депо при ацидозе тканей, а затем уже с образовавшимися онкоклетками работает селезенка.
Характерной чертой опухолевой ткани является мощный анаэробный гликолиз. Находясь в состоянии хронического относительного глюкозного голодания, опухоль превращается в ловушку для глюкозы или мощный насос, «выкачивающий» глюкозу из крови. Опухолевая клетка при этом создает вокруг себя низкий уровень глюкозы [8].
Клиническими наблюдениями Silwerstein и сотр.(1964), Bover, Gordan (1965) установили, что рост опухоли сопровождается снижением глюкозы в крови, а Unger (1966), Nissan et aj. (1968) показали, что хирургическое удаление опухоли приводит к исчезновению гипогликемии [18; 21; 25; 22]. Значение гипогликемии в тканях, кроме опухолевых, четко оценено в работе А.А. Кравчика (1987) [3]. Он считает, что нарастающая дистрофия тканей является результатом усиленного поглощения опухолью глюкозы и ограничения возможности синтезировать собственные белки и липиды вследствие резкой интенсификации процесса глюконеогенеза в ответ на «гипогликемическое давление» опухоли. Дефицит в тканях азотистых соединений, предшественников нуклеиновых кислот, и других из-за резкой выраженности синтетических процессов в опухоли связан с высокой потребностью опухоли в пластическом материале.
Факт потребления злокачественной опухолью глюкозы имеет, с моей точки зрения, двойное объяснение. С одной стороны, в организме при увеличении глюкозы в крови происходит образование группы клеток, замещающих функцию поджелудочной железы. То есть, в начальном периоде формирование группы опухолевых клеток можно рассматривать как своеобразную компенсаторную реакцию организма в ответ на функциональную недостаточность поджелудочной железы. Формирование клона клеток, а в дальнейшем - опухоли, указывает на декомпенсацию происходящего процесса с вовлечением в процесс многочисленных органов и систем.
С другой стороны, образование опухоли, происходит в виде самостоятельного биологического объекта, обитание внешней среды которого предусматривает высокое содержание сахара. Об объекте, имеющем признаки самостоятельного многоклеточного организма, я уже говорила выше. В любом случае, будут ли это образующаяся своеобразная «дополнительная поджелудочная железа» или самостоятельный объект, для выполнения функционального назначения, им крайне необходимо наличие защиты от агрессии окружающих объект здоровых клеток. И действительно, если изучить строение опухоли, становится очевидным наличие в ней защитного слоя. Проведенные исследования в НИИ онкологии и медицинской радиологии [4] показали, что экстремальные воздействия в виде гипергликемии, создаваемой внутривенным путем, обладают определенным радиозащитным действием в такой критической самообновляющейся популяции, как система эпителиальных клеток тонкого кишечника. То есть, защитные свойства пограничных слоев органов во многом определяются состоянием углеводного обмена. Способность злокачественных опухолей потреблять в большом количестве углеводы и определяет устойчивость периферического - защитного слоя от неблагоприятных для опухоли внешних воздействий.
Факт образования опухоли в виде своеобразной ответной реакции организма на некоторую несостоятельность поджелудочной железы или формирования самостоятельного биологического объекта не исключает того, что один процесс под влиянием неблагоприятных условий переходит в другой.
О функциональной недостаточности поджелудочной железы при злокачественных опухолях говорится на протяжении уже нескольких десятилетий. Так, по данным НИИ онкологии и медицинской радиологии [5] при исследовании в динамике содержания инсулина после внутривенной нагрузки глюкозой зарегистрированы менее выраженный подъем уровня инсулина и замедленное достижение исходной концентрации гормона по сравнению с этими данными здоровых пациентов. Инсулинглюкозные индексы у больных пациентов также оказались ниже таковых у здоровых лиц. Выявленные сдвиги свидетельствовали о нарушении инкреторной функции поджелудочной железы. Интересно было бы знать, что в этой ситуации является первичным, а что вторичным. Если функциональная недостаточность поджелудочной железы предшествует образованию опухоли, то коррекция ее деятельности могла бы стать хорошим противоопухолевым профилактическим методом, в иной ситуации - помочь в лечении уже возникшей патологии.
Возникает вопрос о конкретных причинах не только функциональной недостаточности поджелудочной железы, но и фоне, поддерживающем недостаточность железы, а в дальнейшем провоцирующем формирование злокачественного процесса. Попробуем связать известные факты, указывающие на некоторые изменения гомеостаза при злокачественных опухолях у пациентов с нарушенной деятельностью поджелудочной железы.
Функциональное состояние органов системы иммунной защиты во многом определяется их морфологическим состоянием. До сих пор остается не совсем решенным вопрос о влиянии поджелудочной железы на морфо-функциональное состояние микроциркуляторного русла, и тем самым на гомеостаз. В литературе встречаются сообщения о диабетических проявлениях нарушений слуха, зрения, потенции, трофических язв и т.д. Все эти нарушения в основном связывали с недостаточной функцией инсулярного аппарата, не задумываясь о том, что с этим могут быть связаны не только Я-клетки поджелудочной железы.
Попробуем разобраться в одной из причин нарушения функционального состояния поджелудочной железы при злокачественной опухоли. Для этого обратимся еще раз к исследованиям гомеостаза при раке, в частности к углеводному и минеральному обменам. Не случайно, при злокачественных новообразованиях обнаруживаются изменения в кальциевом и углеводном обменах. Выше уже говорилось о реакции организма в ответ на обнаружение патологического объекта. Расход ионов Са2+ объясняется тем, что присутствие их в целях защиты крайне необходимо для отграничения объекта и попытки решения вопроса организмом деструктивным путем. В дальнейшем при замещении образующегося дефекта ткани после деструкции ионы Са2+ активно участвуют в репаративном процессе.
Несколько иначе обстоит дело со злокачественными образованиями. В литературе имеется сообщение об исследовании трансмембранного переноса ионов кальция в опухолевых клетках в интактном состоянии и под воздействием ионизирующей радиации [17]. Опыты показали, что увеличение концентрации Са2+ в растворе Рингера приводит к усилению активного транспорта этого иона, что выражается в выходе его из клетки. Описанные явления наблюдаются только в опытах с опухолевыми клетками. Автором делается вывод, что стимулирование активного транспорта ионов Са2+ путем увеличения концентрации его в растворе Рингера присуще, по-видимому, только опухолевым клеткам. Если исходить из результатов, полученных И. Г. Шургаем, напрашивается мысль об исключении случайности подобной ответной реакции злокачественной клетки на увеличение концентрации ионов Са2. Подобную реакцию злокачественной клетки можно объяснить контролем над излишним количеством ионов Са2+, возможности уйти от деструктивного этапа защитной реакции организма. Если это считать верным, то напрашивается мысль, что формирующийся биологический объект имеет в наличии гораздо более мощный механизм справляться с экстремальной ситуацией, чем здоровые клетки.
В связи с длительностью протекания онкопроцесса расход Са2+ столь велик, что это не может не отразиться на депо Са2+ в организме. Истощение депо Са2+ неминуемо должно привести к остеопорозу и значительным морфологическим и функциональным изменениям в мышцах. Исходя из того, что мышечные волокна не являются привилегией только опорно-двигательного аппарата, а могут находиться во многих других местах (сердечно-сосудистая, дыхательная, пищеварительная, мочевыделительная и др. системы), становится очевидной причина многочисленных симптомов проявления заболевания.
У онкологических больных по ряду данных нарушенная толерантность к глюкозе не только более часта, чем явный сахарный диабет, но и более опасна (по сравнению с последним) как фактор онкологического риска [24]. Одной из форм нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) является так называемый гестационный диабет, имеющий самостоятельное значение как фактор повышенного онкологического риска [20]. В упрощенном виде количественные закономерности между потенциальной опасностью возникновения злокачественных новообразований и вариантом нарушения углеводного обмена могут быть представлены формулой: НТГ?СД2>гестационный диабет>СД1. Попутно следует отметить, что соотношение между числом случаев обнаруженного ранее и впервые выявленного сахарного диабета у онкологических больных равняется примерно 4-6:1, что свидетельствует не только (как обычно принято считать) о роли стресса, связанного с поступлением в онкологический стационар, но и о хорошо известной эндокринологам гиподиагностике СД2 [7].
В последнее время привлекают к себе внимание сведения о значимости применявшегося варианта лечения СД2. Складывается впечатление, что продолжительная инсулинотерапия диабета в большей степени предрасполагает к развитию опухолей, чем применение антидиабетических бигуанидов (метформина) [19]. Среди людей, переживших онкологическое заболевание, частота сахарного диабета выше, чем в общей популяции [23]. Берштейн Л.М. считает, что это является дополнительным свидетельством важности использования средств метаболической реабилитации, которые не только устраняют нарушения углеводного и липидного обменов, но и обладают рядом иных свойств, ограничивающих наклонность к развитию рака. В целом, делает вывод автор, предупреждение СД, его оптимальное лечение у лиц, страдающих злокачественными новообразованиями, и строгий контроль гликемии являются существенным резервом и должны быть важной целью онкопрофилактики и терапии в онкологии [6].
Между содержанием ионов Са2+ в плазме крови и функцией поджелудочной железы существует прямая зависимость. Секреторная реакция на глюкозу является Са2+-зависимой. Са2+ поступает в островковые клетки вместе с глюкозой; концентрация последней быстро уравновешивается по обеим сторонам мембраны островковых клеток. Наблюдается приблизительно пропорциональная зависимость между скоростью гликолиза, суммарным поглощением Са2+ и скоростью синтеза инсулина [14]. Очевидно, что страдание поджелудочной железы при злокачественных заболеваниях, помимо других факторов, основывается на нарушениях в минеральном, особенно кальциевом, обмене.
Попробую объяснить влияние функциональных расстройств поджелудочной железы на гомеостаз организма. Известно, что функциональная недостаточность любого органа во многом определяется состоянием его микроциркуляторного русла. Еще в 80-е годы прошлого столетия в печати прошла целая серия статей, посвященных исследованию микроциркуляторного русла тканей различных органов при заболеваниях поджелудочной железы. Однозначно было установлено, что патологический процесс в поджелудочной железе, не зависимо от причины его вызвавшей, сопровождается нарушениями в системе микроциркуляции ряда органов и тканей. Можно предположить, что в здоровом организме при раздражении ткани поджелудочной железы под влиянием малейших изменений в гомеостазе происходит выброс в кровеносное русло определенного вида веществ, обладающих воздействием на тонус сосудистой стенки и влияющих тем самым на характер кровообращения. То есть, поджелудочная железа принимает активное участие в поддержании гомеостаза.
Несколько иначе этот процесс выглядит при функциональных, а тем более при морфологических, изменениях в поджелудочной железе. Длительный выброс поджелудочной железой среднемолекулярных полипептидов, воздействующих на сосудистую стенку, вызывает стойкие нарушения в системе микроциркуляции органов и тканей практически во всем организме. В сочетании с другими факторами это приводит к плачевному исходу при онкопроцессе. Независимо от причин, вызвавших образование злокачественной опухоли, участие углеводного обмена четко указывает на то, что в этом процессе значимая роль принадлежит поджелудочной железе. И именно, на коррекцию ее функционального состояния в комплексном лечении злокачественной патологии должны быть направлены все силы. Возможно, что большую помощь в лечении пациентов со злокачественными опухолями для коррекции нарушений гомеостаза может оказать экстракорпоральное подключение здоровой поджелудочной железы.