Материал: КР+НПВС+2018-1

Обезболивающий и противовоспалительный потенциал НПВП в значительной степени определяется дозой препарата. Эта зависимость не всегда имеет линейный характер, тем не менее применение более высоких доз может обеспечить более выраженный эффект. В качестве примера можно привести метаанализ 10 РКИ (n=1785), в которых оценивалось действие целекоксиба 200 и 400 мг при однократном приеме для купирования острой боли. Индекс NNT (number needed to treat – число больных, которых надо пролечить для получения одного эпизода улучшения >50% от исходного уровня) составил для этих доз 4,2 и 2,6; повторное обезболивание потребовалось через 6,6 и 8,4 ч соответственно [23]. Зависимость между дозой препарата и размером эффекта была показана в метаанализе 76 РКИ (n=58 451), в которых исследовалось терапевтическое действие НПВП при ОА. Так, применение более высоких доз диклофенака, напроксена и эторикоксиба ассоциировалось с повышением уровня обезболивания (рис. 1) [24].

Рис. 1. Зависимость между дозой диклофенака (Дик), напроксена (Нап) и эторикоксиба (Это) и величиной эффекта при ОА (метаанализ 76 РКИ; n=58 451) [24]

Существует устойчивое мнение, что в/м введение НПВП обеспечивает более быстрый и выраженный обезболивающий эффект, по сравнению с пероральным приемом этих препаратов. Однако данные клинических исследований опровергают это представление [25–29]. Данный вопрос рассматривался в систематическом обзоре 26 РКИ (n=2225), в которых сравнивали эффект различных методов введения НПВП: в/в и в/м инъекций, ректальных свечей, внутрираневого введения и перорального приема. Показания для назначения НПВП включали скелетно-мышечные заболевания, послеоперационную боль, почечную колику и дисменорею. Существенных различий в анальгетическом действии различных лекарственных форм НПВП отмечено не было. Единственное достоверное преимущество было показано для в/в введения НПВП, в сравнении с пероральным приемом, при купировании почечной колики [30].

Тем не менее при интенсивной острой боли (травмы, хирургические вмешательства, почечная и билиарная колика, острая НБС и др.) скорость обезболивания может иметь принципиальное значение [31–34]. В этой ситуации использование в/в или в/м инъекций НПВП, а также быстрорастворимых форм для п/о приема вполне оправдано. Однако преимущество таких методов введения сохраняется лишь на протяжении первых суток лечения. Необходимо учитывать, что инъекции, особенно множественные, могут вызывать серьезные осложнения – повреждение, воспаление и инфицирование мягких тканей в области введения препарата [35–37]. В частности, с в/м введением

НПВП связан риск развития редкого тяжелого осложнения – синдрома Николау (embolia cutis medicamentosa), который проявляется острой ишемией и некрозом кожи, подкожной жировой клетчатки и подлежащих мышц в области инъекции [38–40].

НПВП более эффективны для купирования боли, чем парацетамол, что подтверждается серией РКИ и соответствующим метаанализом [41]. Это демонстрирует, в частности, оценка результатов двух однотипных перекрестных 12недельных РКИ PACES-a и PACES-b, в которых сравнивали эффективность целекоксиба 200 мг, парацетамола 4 г/сут и плацебо у 1080 больных ОА коленных или тазобедренных суставов. Суммарная эффективность НПВП, оцененная по динамике индекса WOMAC, оказалась примерно на 40% выше, чем у парацетамола (р<0,05); при этом сами пациенты значительно чаще отдавали предпочтение целекоксибу по сравнению с парацетамолом – 53% против 24% (p<0,001) в PACES-a и 50% против 32% (p=0,009) в PACES-b [42].

По данным ряда РКИ, при БКМС и боли, связанной

снебольшими операциями, НПВП не уступают «мягким» опиоидным препаратам, таким как трамадол и кодеин, и даже превосходят их [33, 43–46]. Доказательством этого факта могут служить, например, результаты двух 6-недель- ных РКИ (n=1598), в которых сравнивали эффективность целекоксиба 400 мг/сут и трамадола 200 мг/сут у пациентов

схронический НБС. В обеих работах целекоксиб показал более значимое снижение боли, чем трамадол. Так, в первом РКИ доля пациентов с улучшением >30% составила 63,2 и 49,9%, во втором – 64,1 и 55,1% (р=0,001). При этом число НЯ на фоне приема целекоксиба было значительно ниже: из-за лекарственных осложнений лечение пришлось прервать лишь у 4% пациентов, получавших этот препарат, и у 16% больных, принимавших трамадол [46].

Сравнение анальгетического потенциала НПВП и опиоидов демонстрирует метаанализ 19 РКИ, в которых эти препараты использовались для лечения боли при ОА. Средний уровень снижения боли по WOMAC на фоне приема НПВП (целекоксиб, диклофенак, напроксен и пироксикам) составил 18±1,9, трамадола – 18±1,0, гидроморфона и оксикодона – 19±1,3 мм [47].

НПВП являются основным фармакологическим средством для купирования острой НБС, что четко обозначено в российских и международных клинических рекомендациях [48–50]. По данным метаанализа 65 РКИ (n=11 237), НПВП при этой патологии достоверно эффективнее плацебо по таким показателям, как снижение интенсивности боли, время полного прекращения боли, восстановление функциональной активности и потребность в дополнительных анальгетиках [20]. Все НПВП в эквивалентной дозе одинаково эффективны для купирования острой НБС. Однократный пероральный прием НПВП уменьшает боль как минимум на 50% на 4–6 ч у одного из двух или трех пациентов (индекс NNT 2–3). Получены четкие доказательства равной эффективности с-НПВП и н-НПВП, при этом с-НПВП имеют существенное преимущество в плане безопасности, поскольку достоверно реже вызывают серьезные осложнения со стороны ЖКТ [20, 33].

Вбольшинстве случаев для купирования острой НБС достаточно приема НПВП в течение 7–14 дней, однако если боль сохраняется дольше, то курс лечения может быть продлен до 4–8 нед [48].

НПВП широко используются для контроля хронической НБС, хотя их эффективность при этом заболевании

может быть оценена как умеренная. Этот факт подтверждают результаты недавно проведенного метаанализа 6 РКИ (n=1354) [51]. Тем не менее применение НПВП при хронической НБС может быть целесообразно в рамках комплексной терапии этого заболевания, что отмечено, в частности, в последних рекомендациях Американской коллегии интернистов [50].

При острой НБС рационально использовать НПВП в комбинации с миорелаксантами, при хронической – с антидепрессантами и габапентиноидами [48, 52–54].

НПВП занимают важную позицию как компонент мультимодальной аналгезии при хирургических операциях. Их использование позволяет существенно повысить уровень обезболивания, улучшить качество жизни пациентов, а также снизить потребность в опиоидных анальгетиках. «Опиоид-сберегающее» действие НПВП позволяет уменьшить частоту НЯ, связанных с наркотическими препаратами: тошноты, рвоты, избыточной седации и нарушения перистальтики кишечника [55–57].

Эффективность НПВП для уменьшения послеоперационной боли и снижения дозы опиоидов подтверждена серией РКИ [58, 59]. Весьма показательны данные метаанализа 60 РКИ, в которых изучали опиоид-сберегающее действие парацетамола, н-НПВП и с-НПВП после «больших» хирургических вмешательств. Опиоидный анальгетик (морфин) использовали в системе пациент-контроли- руемой аналгезии. Его суточное количество (в миллиграммах), необходимое для контроля боли, достоверно снизилось на фоне приема как н-НПВП – на 10,18 (95% ДИ 8,72–11,65), так и с-НПВП – на 10,92 (95% ДИ 9,08–12,77), причем эффект НПВП был достоверно выше, чем действие парацетамола, который позволил снизить потребность в морфине на 6,34 мг (95% ДИ 3,65–9,02 мг). Соответственно, на фоне применения НПВП уменьшился риск развития НР, связанных с опиоидами (отношение шансов – ОШ – 0,7; 95% ДИ 0,53–0,88) [60].

НПВП играют важную роль в паллиативной анальгетической терапии при онкологических заболеваниях [61].

Вряде случаев (при умеренно выраженной боли) они могут использоваться в виде монотерапии, но наиболее часто их применяют в комплексе с опиоидными анальгетиками. По данным РКИ [62–66] и соответствующего метаанализа (включавшего данные 42 РКИ; n=3084) [67], при онкологической боли НПВП достоверно превосходят плацебо.

Внедавно опубликованном метаанализе 11 РКИ различного типа, включая открытые (n=949), было показано снижение боли с высокой до умеренной у 26–51% больных, получавших НПВП [68].

Данные о повышении эффективности обезболивания при комбинации НПВП и опиоидов носят противоречивый характер. Так, из 14 РКИ, в которых изучали этот вопрос, в пяти не отмечено различия между комбинированной терапией и монотерапией опиоидами, а в 9 – показано статистически достоверное (хотя и небольшое) преимущество комбинации НПВП и опиоидов [67].

Имеются ограниченные данные, показывающие дополнительное благоприятное действие НПВП у больных с поздними стадиями онкологических заболеваний на фоне раковой кахексии: улучшение качества жизни и внешнего вида, повышение массы тела [69].

Ранее многие эксперты рекомендовали использовать НПВП при заболеваниях костно-мышечной системы лишь короткими курсами, достаточными для купирования

острой боли или подавления эпизодов усиления хронической боли. Однако есть данные, что длительное непрерывное применение НПВП может обеспечить лучший контроль симптомов болезни, чем их использование в режиме «по требованию» [70, 71]. Об этом свидетельствуют, в частности, данные РКИ, в котором 853 больных ОА в течение 6 мес получали целекоксиб 200 мг «по требованию» (только при обострении) или постоянно (независимо от наличия боли). Если на фоне приема НПВП «по требованию» обострения возникали практически ежемесячно (0,93 эпизода

вмесяц), то у принимавших НПВП постоянно – почти в 2 раза реже (0,54; р<0,001) [71].

Валгоритме лечения ОА коленного сустава, разработанном международной группой экспертов ESCEO, при недостаточной эффективности немедикаментозных методов, парацетамола и медленнодействующих противовоспалительных средств («хондропротекторов») рекомендуется использовать пероральные НПВП «прерывисто или постоянно (продолжительными циклами)» [72].

НПВП занимают центральное место среди средств для купирования острого подагрического артрита. При этом заболевании НПВП используют в максимальных противовоспалительных дозах курсами, необходимыми для полного прекращения боли и исчезновения признаков воспаления [73–75]. По данным РКИ, с-НПВП (такие как эторикоксиб) не уступают н-НПВП при лечении обострения подагры [76, 77]. Согласно международным рекомендациям, использование НПВП после купирования острого приступа подагры и начала гипоурикемической терапии возможно пролонгировать до 6 мес для предупреждения рецидива артрита [73, 74, 78]. НПВП в этом случае используются с обязательным учетом коморбидной патологии

ССС и почек, в поддерживающих дозах – например, напроксен 500 мг/сут.

Особое значение имеет применение НПВП при СпА,

вчастности, анкилозирующем спондилите (АС). В настоящее время есть веские доказательства, подтверждающие способность НПВП замедлять процесс анкилоза осевого скелета при СпА [79–81]. Поэтому НПВП рассматриваются как важное патогенетическое средство для лечения СпА, их рекомендуется использовать длительно, непрерывно в средних и высоких дозах, даже при отсутствии выраженной мышечно-скелетной боли [82]. В исследовании А. Wanders и соавт. [83] 205 больных АС в течение 2 лет получали целекоксиб в дозе 200 мг/сут, половина из них – ежедневно, независимо от наличия симптомов, а вторая половина – только при необходимости купировать боль («по требованию»). Основным критерием эффективности терапии была динамика рентгенологических изменений позвоночника. За период наблюдения ухудшение рентгенологической картины на фоне постоянного приема целекоксиба было отмечено в 2 раза реже, чем при его применении «по требованию». Так, доля больных, имевших какиелибо изменения рентгенологической картины, составила в исследуемых группах 23 и 45%, доля пациентов, у которых отмечалась серьезная отрицательная динамика, – 11 и 23% соответственно (p<0,001).

Применение локальных форм НПВП (мази, гели, растворы для нанесения на кожу, спреи) следует рассматривать как важный и самостоятельный элемент анальгетической терапии [84, 85]. Их эффективность доказана в ходе серии масштабных РКИ [86–88]. Лечебный потенциал локальных форм НПВП подтверждается метаанализом

К л и н и ч е с к и е р е к о м е н д а ц и и

34 РКИ (n=7688), в которых оценивали лечебное действие содержащих НПВП мазей, гелей и растворов для накожного нанесения при различных БКМС. Локальные формы НПВП показали статистически значимое преимущество в сравнении с плацебо, при этом индекс NNT через 8–12 нед лечения для раствора диклофенака составил 6,4, для геля диклофенака – 11,0 [89]. Следует учесть еще один важный момент: локальные формы НПВП практически не вызывают классспецифических осложнений со стороны ЖКТ, ССС и почек, что определяет возможность использования этого средства у пациентов с серьезной коморбидной патологией.

Основные положения, характеризующие эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов

1.Все НПВП в адекватных противовоспалительных дозах (средних и максимальных терапевтических) при длительном применении имеют равный обезболивающий потенциал (уровень доказательности 1a).

2.Эффективность НПВП в целом зависит от дозы. Использование более высоких доз позволяет обеспечить более выраженное обезболивающее и противовоспалительное действие (уровень доказательности 1b).

3.Использование инъекционных форм НПВП (в/в и в/м введение), а также быстрорастворимых препаратов для приема внутрь может иметь преимущество в скорости наступления обезболивающего эффекта в сравнении с пероральным приемом стандартных препаратов (уровень доказательности 1b). В то же время нет однозначных данных о том, что применение НПВП в виде инъекций или быстрорастворимых форм для приема внутрь имеет преимущество перед пероральными формами по выраженности обезболивающего и противовоспалительного действия при проведении лечения более 1 дня (уровень доказательности 1b).

4.НПВП в средних и максимальных терапевтических дозах более эффективны, чем максимальная терапевтическая доза парацетамола 4 г/сут (уровень доказательности 1a).

5.НПВП в средних и максимальных терапевтических дозах при лечении хронической боли не уступают по эффективности «мягким» опиоидным препаратам, таким как трамадол (уровень доказательности 1a).

6.Использование НПВП в периоперационном периоде и

вкачестве дополнительного средства для контроля боли у онкологических больных позволяет повысить эффективность обезболивания, снизить потребность в наркотических анальгетиках и частоту НЯ, связанных с опиоидами (уровень доказательности 1a).

7.При ОА длительное непрерывное использование НПВП обеспечивает лучший контроль симптомов, чем прием НПВП в режиме «по требованию» (уровень доказательности 1b).

8.Длительный прием НПВП при ОА и подагрическом артрите в ряде случаев способен уменьшить частоту рецидивов болезни (уровень доказательности 1b).

9.Длительное применение НПВП способно замедлить прогрессирование СпА и должно рассматриваться как патогенетическая терапия этой группы ревматических заболеваний (уровень доказательности 1a).

10.Локальные формы НПВП обладают доказанной обезболивающей и противовоспалительной эффективностью при лечении ОА (уровень доказательности 1a).

Неблагоприятные явления, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов

НПВП могут оказывать специфическое негативное действие на различные органы и системы человеческого организма, приводящее к развитию серьезных НЯ (табл. 3). Это серьезная медицинская и социальная проблема, с учетом широкого использования НПВП и того факта, что большинство «потребителей» НПВП – люди пожилого возраста, имеющие многочисленные коморбидные заболевания [1, 12, 90].

Нестероидные противовоспалительные препараты и желудочно-кишечный тракт

НЯ со стороны ЖКТ – наиболее распространенная и хорошо изученная патология, ассоциированная с приемом НПВП. Главными элементами негативного влияния НПВП на ЖКТ представляются блокада фермента ЦОГ1 и уменьшение синтеза «цитопротективных» ПГ. Снижение защитного потенциала СО приводит к ее повреждению под воздействием внешних факторов агрессии: соляной кислоты в верхних отделах ЖКТ, содержимого кишечника (ферментов, желчных кислот, бактерий и продуктов их разрушения) в тонкой и толстой кишке [91–93].

НПВП-гастропатия

Использование НПВП может сопровождаться появлением эрозий СО, язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки (ДПК), а также кровотечением, перфорацией и нарушением проходимости ЖКТ [12, 94, 95]. Вероятность подобных НЯ у пациентов, регулярно принимающих НПВП, более чем в 4 раза выше, чем в популяции, – 0,5–1,0 случая на 100 больных в течение года. Пациенты, получающие НПВП, погибают вследствие осложнений со стороны ЖКТ в 2–3 раза чаще, в сравнении с людьми, не принимающими препараты этой группы [96, 97]. В настоящее время в развитых странах, на фоне снижения частоты ассоциированных с Helicobacter pylori язв, именно НПВП рассматриваются как основная причина развития желу- дочно-кишечных кровотечений [9–11].

НПВП-энтеропатия

Это осложнение связано с повышением проницаемости СО кишки, делающей возможной транслокацию бактерий и их компонентов в глубину СО и в подслизистый слой, что приводит к возникновению хронического воспаления. Повреждение СО тощей и подвздошной кишки сопровождается малозаметной кровопотерей, следствием которой становится развитие железодефицитной анемии (ЖДА). В некоторых случаях НПВП-энтеропатия может вызывать профузное кишечное кровотечение, перфорацию кишки и появление характерных кольцевидных стриктур («мембраны»), вызывающих кишечную непроходимость. Четкой статистики этой патологии нет: по данным клинических исследований, частота кровотечений из нижних отделов ЖКТ составляет не менее 30–50% всех эпизодов кровотечений, ассоциированных с приемом НПВП [92, 98–101]. Согласно результатам РКИ, видеокапсульная эндоскопия (ВКЭ) позволяет выявить эрозии и язвы тонкой кишки у 30–50% лиц, на протяжении 2 нед принимавших н-НПВП, такие как напроксен и ибупрофен [102, 103].

ЖДА, развивающаяся на фоне НПВП-энтеропа- тии, может представлять существенную угрозу. При этой