Материал: КР+НПВС+2018-1

Научно-практическая ревматология. 2018;56(прил.1):1–29

11

Нефротоксичность нестероидных

60 мг, и 0,4–1,0% пациентов, принимавших диклофенак

противовоспалительных препаратов

150 мг [124]. В ходе 20-месячного РКИ PRECISION

НПВП могут нарушать функцию почек, что связано с

(n=24 081) почечные осложнения были отмечены на фоне

подавлением синтеза ПГЕ2 и ПЦ (ЦОГ1- и ЦОГ2-зависи-

приема целекоксиба у 0,7%, напроксена – у 0,9%, ибупро-

мый процесс), регулирующих тонус почечных артериол,

фена – у 1,1% больных [125].

скорость клубочковой фильтрации (СКФ), а также экскре-

цию соли и воды в почечных канальцах [12, 179]. Характер

Нестероидные противовоспалительные препараты

и тяжесть почечных осложнений могут варьировать в ши-

и риск послеоперационного кровотечения

роких пределах. На фоне приема НПВП описано развитие

За счет обратимой блокады ЦОГ1 и снижения синте-

мембранозной нефропатии, интерстициального нефрита с

за тромбоксана А2 (ТкА2) н-НПВП могут оказывать анти-

нефротическим синдромом и острого папиллярного нек-

тромботическое действие и повышать риск кровотечений

роза [179]. Известна связь между развитием острой почеч-

после хирургических вмешательств [187–191]. Возмож-

ной недостаточности (ОПН) и приемом НПВП. По дан-

ность этого осложнения всегда следует учитывать при ис-

ным метаанализа 10 популяционных исследований, сум-

пользовании НПВП у пациентов, перенесших хирургиче-

марный риск развития ОПН при использовании НПВП

ские операции, даже относительно небольшие и амбула-

составляет: ОШ 1,73 (95% ДИ 1,44–2,07) [180]. Весьма по-

торные [192, 193].

казательны данные популяционного исследования (слу-

Частота кровотечений из области операционной ра-

чай-контроль), охватившего 386 916 жителей Великобри-

ны у больных, получавших НПВП, превышает 1%, однако

тании, у которых было отмечено 103 эпизода ОПН. При

большинство кровотечений имеют низкую интенсивность

сопоставлении с контролем (n=5000), на фоне приема

и не требуют повторного хирургического вмешательства

НПВП наблюдалось существенное повышение риска раз-

или гемотрансфузии. Это демонстрирует РКИ, включав-

вития ОПН: ОШ 3,2 (95% ДИ 1,8–5,8) [181]. ОПН, возни-

шее 11 245 больных после «больших» хирургических опера-

кающая на фоне приема НПВП, обычно обратима: функ-

ций. Пациенты 1-й группы получали кеторолак (паренте-

ция почек быстро восстанавливается после отмены этих

рально 1–2 дня до 90 мг/сут, затем 1–7 дней перорально до

лекарств. ОПН редко развивается у лиц без серьезной ко-

40 мг/сут), 2-й группы – диклофенак (парентерально 1–

морбидной патологии. По данным ряда исследований,

2 дня до 150 мг/сут, затем 1–7 дней перорально до

важнейшими факторами, способствующими развитию

150 мг/сут), 3-й группы – кетопрофен (парентерально 1–

этого осложнения на фоне приема НПВП, являются АГ,

2 дня до 200 мг/сут, затем перорально 1–7 дней до

гиповолемия, ХСН, хроническая болезнь почек (ХБП) и

200 мг/сут). Частота послеоперационных кровотечений со-

прием ряда препаратов – диуретиков, иАПФ, БМКК, ами-

ставила 1,1; 1,4 и 0,6% соответственно. При этом желудочно-

ногликозидов и др. [4, 179, 182, 183].

кишечные кровотечения возникли лишь у 4 больных (причем

Данные о влиянии НПВП на прогрессирование ХБП

среди них не было пациентов, получавших кеторолак) [194].

противоречивы. Так, по данным национального популяци-

ФР являются большой объем хирургического вмеша-

онного исследования (n=31 976), длительный прием НПВП

тельства, наличие исходных гемокоагуляционных наруше-

(>90 дней) ассоциировался с 1,32-кратным повышением ри-

ний и применение антикоагулянтов, которое увеличивает

ска прогрессирования ХБП [184]. C другой стороны, влия-

опасность кровотечения в 2–3 раза [195–197]. Эта пробле-

ние приема НПВП на функцию почек изучалось в ходе дли-

ма приобретает все большее значение с учетом постоянно

тельного проспективного наблюдения. Исследуемую группу

растущего потребления в хирургической и травматологи-

составил 4101 больной РА, средний срок контроля – 3,2 го-

ческой практике новых пероральных антикоагулянтов

да. У пациентов с компенсированной функцией почек (СКФ

(прямых ингибиторов тромбина и Ха-фактора), таких как

>30 мл/мин) прогрессирования на фоне приема НПВП не

дабигатран, ривароксабан и апиксабан.

отмечалось: снижение СКФ составило -0,87 мл/мин в год

При использовании с-НПВП хирургические крово-

(95% ДИ от -1,15 до -0,59). Этот показатель не отличался от

течения возникают реже, чем при назначении н-НПВП,

динамики СКФ у лиц, не получавших НПВП: -0,67 мл/мин

что подтверждается метаанализом 52 РКИ (n=4895), в ко-

в год (95% ДИ от -1,26 до -0,09; p=0,63) [185].

торых сравнивали эффективность и безопасность различ-

Имеются систематический обзор и метаанализ 7 по-

ных НПВП для периоперационного обезболивания. С дру-

пуляционных исследований, посвященные этому вопросу.

гой стороны, иные серьезные НЯ (в частности, ОПН) при

Критерием прогрессирования ХБП было снижение СКФ

использовании с-НПВП возникали так же часто, как при

>15 мл/мин. Согласно полученным данным, регулярный

использовании н-НПВП [198].

прием НПВП не повышал риск такого ухудшения (ОШ

0,96; 95% ДИ 0,86–1,07), однако использование высоких

Нестероидные противовоспалительные препараты

доз НПВП ассоциировалось с умеренным риском (ОШ

и гепатотоксические реакции

1,26; 95% ДИ 1,06–1,5) [186].

Все НПВП могут вызывать нарушения функции пе-

Существенно чаще негативное действие НПВП на

чени, однако тяжелые гепатотоксические реакции, сопро-

функцию почек проявляется задержкой жидкости с разви-

вождающиеся клинически выраженным холестазом или

тием отеков, незначительным снижением СКФ и АГ. Так,

развитием острой печеночной недостаточности, наблюда-

в 6-месячном исследовании CLASS (n=8000) число отмен

ются крайне редко (не более 1 случая на 10 тыс. пациенто-

терапии из-за таких НР составило 44 (1,1%) у больных,

лет) [199, 200]. Например, в РКИ MEDAL из 17 289 боль-

принимавших целекоксиб 800 мг, и 41 (1,0%) у больных,

ных, на протяжении 1,5 года принимавших диклофенак

принимавших диклофенак 150 мг или ибупрофен 2400 мг

150 мг/сут, превышение уровнями аланинаминотрансфе-

[122]. По данным 18-месячного РКИ MIDAL (n=34 700),

разы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) верхней

нарушение функции почек привело к прекращению лече-

границы нормальных значений в 3 раза и более было отме-

ния у 0,4–2,3% больных, получавших эторикоксиб 90 и

чено у 527 (3,1%), в 10 раз и более – у 86 (0,5%). Однако эти

12

Научно-практическая ревматология. 2018;56(прил.1):1–29

Научно-практическая ревматология. 2018;56(прил.1):1–29

13

Таблица 4

Основные ФР НПВП-ассоциированных осложнений

соким, 5≤ SCORE <10% – высоким,

1≤

SCORE

<5%

–

умеренным

Риск осложнений со стороны ЖКТ

Риск сердечно-сосудистых осложнений

[224, 225].

Очень

Установленный диагноз

Риск развития кардиоваскуляр-

высокий

заболевания ССС (ИМ, ОКС,

ных осложнений считается очень вы-

реваскуляризация коронарных

соким при установленном диагнозе

и других артерий, ОНМК/ТИА,

заболевания

ССС

[перенесенный

клинически выраженная ИБС,

ИМ, острый коронарный синдром

аневризма аорты, заболевания

(ОКС), реваскуляризация

коронар-

периферических артерий, ХСН)

ных и других артерий, острое наруше-

Документально подтвержденный

значимый субклинический

ние

мозгового

кровообращения

атеросклероз сонных и коронар-

(ОНМК) или транзиторная ишемиче-

ных артерий.

ская атака (ТИА), клинически выра-

Осложненный СД

женная ИБС, аневризма аорты, забо-

(с повреждением органов-

левания периферических

артерий,

мишеней или другими ФР)

ХСН], документально подтвержден-

ХБП (СКФ <30 мл/мин/1,73 м2)

≥

ном атеросклерозе сонных и коронар-

SCORE 10%

ных артерий, наличием осложнений

Высокий

Язвенный анамнез (включая язвы,

Высокий

Значимо повышенные ФР

СД 2-го типа с поражением органов-

осложненные кровотечением или

(ОХС ≥8 ммоль/л, или ЛПНП

мишеней, а также ХБП 4-й степени

перфорацией).

>6 ммоль/л, или АД

(СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) [224, 225].

Желудочно-кишечное кровотечение

≥180/100 мм рт. ст.), ХБП

Риск

кардиоваскулярных

или перфорация в анамнезе.

(СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м2).

Прием НДА для профилактики

СД 2-го типа без поражения

осложнений считается высоким при

атеротромбоза или иных

органов-мишеней (за исключением

значимом повышении стандартных

антитромботических средств

молодых пациентов с СД 1-го

ФР

[уровне

общего

холестерина

и/или антикоагулянтов

типа без ФР)

(ОХС) ≥8 ммоль/л, или липопротеи-

5 ≤SCORE <10%

дов

низкой

плотности

(ЛПНП)

Умеренный

Пожилой возраст (>65 лет),

Умеренный

1 ≤SCORE <5%

>6 ммоль/л, или АД ≥180/100 мм рт. ст.],

наличии ХБП 3-й

степени (СКФ

диспепсия, курение, прием ГК,

30–59 мл/мин/1,73 м2) и СД 2-го типа

инфицированность H. pylori

без поражения органов-мишеней

Низкий

Отсутствие ФР

Низкий

SCORE <1%

[224, 225].

При назначении НПВП в амбу-

латорной практике или ургентной си-

ванных: ОШ 2,12 (95% ДИ 1,68–2,67). Согласно расчетам,

туации, в том случае, когда расчет SCORE затруднен (на-

сочетание H. pylori и НПВП увеличивают риск желудочно-

пример, не известен уровень ОХС), оценка риска кардио-

кишечного кровотечения в 6,13 раза [221]. Весьма показа-

васкулярных осложнений должна базироваться на нали-

тельны результаты недавнего исследования причин язвен-

чии ранее диагностированных или предполагаемых забо-

ного кровотечения у 666 пациентов. Соответствующий по

леваний ССС, СД 2-го типа и ХБП.

полу и возрасту контроль также составил 666 человек.

H. pylori был выявлен у 74,3 и 54,8% (ОШ 2,6; 95% ДИ

Профилактика НПВП-ассоциированных осложнений

2,0–3,3), НПВП принимали 34,5 и 13,4% (ОШ 4,0; 95% ДИ

3,0–5,4), НДА – 15,8 и 12% (ОШ 1,9; 95% ДИ 1,3–2,7).

Выбор более безопасных для желудочно-кишечного

В случае одновременного наличия H. pylori и приема

тракта нестероидных противовоспалительных

НПВП риск составил (ОШ) 8,0 (95% ДИ 5,0–12,8) [222].

препаратов

Дополнительными ФР НПВП-гастропатии многие

Среди всех НПВП наименьший риск развития НЯ со

эксперты также признают пожилой возраст (>65 лет), ку-

стороны ЖКТ показан для целекоксиба. Подтверждением

рение, прием глюкокортикоидов (ГК) и наличие диспеп-

этого служит метаанализ 52 РКИ (n=51 048), в которых

сии в анамнезе [216–219].

сравнивалась безопасность целекоксиба, н-НПВП и пла-

Определение риска осложнений со стороны ССС, в

цебо. Критерием оценки было суммарное негативное вли-

соответствии с современными представлениями, должно

яние на ЖКТ, включавшее частоту кровотечений и перфо-

носить количественный характер. С этой целью предлага-

раций верхних отделов ЖКТ, тонкой и толстой кишки, раз-

ется использовать шкалу SCORE – оценку суммарного ри-

вития клинически выраженных язв и анемии (снижение

ска смерти от заболеваний ССС в ближайшие 10 лет в зави-

уровня гемоглобина более чем на 20 г/л), связанного с ки-

симости от пола, возраста, курения, АД и уровня холесте-

шечной кровопотерей. Частота этих осложнений не разли-

рина (ХС) [219, 223]. Шкала SCORE хорошо известна рос-

чалась при использовании целекоксиба и плацебо и была

сийским врачам, удобна в использовании и информатив-

более чем в 2 раза выше при приеме н-НПВП: 1,0; 0,9 и

на. Именно она была предложена в Европейских рекомен-

2,3 эпизода на 100 пациенто-лет [226].

дациях по профилактике кардиоваскулярных заболеваний

Еще одним серьезным подтверждением преимущест-

(2016) и экспертами Европеской антиревматической лиги

ва целекоксиба стало РКИ PRECISION, в ходе которого

(EULAR) в последних рекомендациях по контролю кардио-

24 081 больной ОА и РА с высоким риском кардиоваску-

васкулярных заболеваний при ревматических заболевани-

лярных осложнений в течение 20 мес получали целекоксиб

ях. При значении SCORE ≥10% риск считается очень вы-

от 100 до 200 мг, ибупрофен от 1800 до 2400 мг и напроксен

14

Научно-практическая ревматология. 2018;56(прил.1):1–29

К л и н и ч е с к и е р е к о м е н д а ц и и

от 750 до 1000 мг/сут. Все больные получали эзомепразол

ми типами НПВП не различались: ОШ 1,18 (95% ДИ

20 мг/сут. Суммарная частота осложнений со стороны

0,09–3,92); 1,04 (95% ДИ 0,87–1,25); 1,02 (95% ДИ

ЖКТ составила 1,1; 1,5 и 1,6% соответственно (достоверно

0,57–1,74) [234]. Однако риск желудочно-кишечных кро-

меньше – при приеме целекоксиба; p<0,001) [125].

вотечений и перфораций на фоне применения мелоксика-

Целекоксиб реже вызывает НЯ у больных с ФР

ма в дозе 15 мг не отличается от такового у диклофенака.

осложнений со стороны ЖКТ, чем н-НПВП в комбинации

Так, по данным метаанализа 28 РКИ (n=21 310), частота

с ингибиторами протонного насоса (ИПН), что было дока-

серьезных осложнений со стороны ЖКТ для мелоксикама

зано в РКИ CONDOR. В ходе этого исследования

7,5 и 15 мг и диклофенака составила 0,03; 0,2 и 0,15 эпизо-

4481 больной РА или ОА с язвенным анамнезом или в воз-

да на 100 пациенто-лет [235].

расте старше 60 лет, не инфицированный H. pylori, в тече-

Хорошая переносимость ацеклофенака и нимесулида

ние 6 мес принимал целекоксиб 400 мг или диклофенак

в сравнении с другими н-НПВП подтверждается данными

150 мг/сут + омепразол 20 мг. Язвы желудка/ДПК возник-

ряда РКИ и популяционных исследований [206, 236–238].

ли у 5 и 20 больных, ЖДА – у 15 и 77, а отмена лечения из-

Однако нет хорошо организованных РКИ, которые пока-

за осложнений со стороны ЖКТ потребовалась 6 и 8%

зали преимущество этих препаратов перед н-НПВП в от-

больных соответственно (р<0,001) [227].

ношении развития желудочно-кишечных кровотечений и

Лучший профиль безопасности целекоксиба у лиц с

перфораций.

очень высоким риском со стороны ЖКТ, в сравнении

с н-НПВП, подтверждает исследование CONCERN. В хо-

Выбор более безопасных для сердечно-сосудистой

де этой работы 514 больных, имевших в анамнезе желудоч-

системы нестероидных противовоспалительных

но-кишечное кровотечение, в продолжение 18 мес получа-

препаратов

ли целекоксиб 200 мг или напроксен 1000 мг/сут, причем

В настоящее время представления о риске кардиоваску-

оба препарата – в комбинации с НДА 80 мг/сут. Все боль-

лярных осложнений при использовании различных клас-

ные также получали ИПН эзомепразол 20 мг/сут. Число

сов НПВП подверглись серьезному пересмотру. Сущест-

рецидивов кровотечения за период наблюдения составило

вовало мнение, что опасность развития кардиоваскуляр-

5,6 и 12,3% соответственно (р=0,008), т. е. было достоверно

ных катастроф в большей степени присуща с-НПВП (ко-

ниже в группе целекоксиба [228].

ксибам). Однако сейчас стало очевидным, что эти ослож-

Относительную безопасность целекоксиба подтвер-

нения относятся к числу «класс-специфических», они мо-

ждает метаанализ 28 эпидемиологических исследований, в

гут возникать при использовании любых НПВП, а вероят-

которых сравнивали риск развития осложнений со сторо-

ность их появления определяется индивидуальными свой-

ны ЖКТ при использовании различных НПВП. Целекок-

ствами и дозой конкретного препарата [239–241]. В част-

сиб продемонстрировал минимальный относительный

ности, это показывает метаанализ 280 РКИ, где различные

риск – ОШ 1,45 (95% ДИ 1,17–1,81). Риск осложнений со

НПВП сравнивались с плацебо (n=124 513), и 474 РКИ,

стороны ЖКТ был отчетливо выше при использовании

где НПВП сравнивались между собой (n=229 296). Кокси-

ибупрофена – 1,84 (95% ДИ 1,54–2,20), диклофенака –

бы в этой работе рассматривались как единая группа –

3,34 (95% ДИ 2,79–3,99), мелоксикама – 3,47 (95% ДИ

в сравнении с плацебо, риск кардиоваскулярных катаст-

2,19–5,50), нимесулида – 3,83 (95% ДИ 3,2–4,6), кетопро-

роф составил для этих препаратов (ОШ) 1,37 (95% ДИ

фена – 3,92 (95% ДИ 2,70–5,69), напроксена – 4,1 (95% ДИ

1,14–1,66). Представители н-НПВП диклофенак и ибу-

3,22–5,23) и индометацина – 4,14 (95% ДИ 2,19–5,90).

профен не отличались по этому показателю от коксибов:

Столь же низкий риск осложнений со стороны ЖКТ, как у

ОШ 1,41 (95% ДИ 1,12–1,78) и 1,44 (95% ДИ 0,89–2,33)

целекоксиба, был отмечен для ацеклофенака – 1,43 (95%

соответственно. Низкая частота осложнений со стороны

ДИ 0,65–3,15) [229].

ССС была показана лишь для напроксена: ОШ 0,93, (95%

Эторикоксиб существенно реже вызывает диспепсию

ДИ 0,69–1,27) [215].

и язвы желудка/ДПК. Это подтверждает метаанализ

По данным многочисленных клинических и эпиде-

9 РКИ, где эторикоксиб сравнивался с диклофенаком и

миологических исследований, выполненных до 2016 г.,

напроксеном. Риск осложнений со стороны ЖКТ составил

наименьший риск НЯ со стороны ССС был определен для

(ОШ) 0,67 (95% ДИ 0,59–0,76) и 0,59 (95% ДИ 0,48–0,72)

напроксена. Это подтверждает, в частности, метаанализ

соответственно [230]. Однако частота кровотечений из

31 РКИ (суммарно 116 429 больных), в которых изучали

верхних и нижних отделов ЖКТ при длительном использо-

кардиоваскулярную безопасность н-НПВП (напроксена,

вании эторикоксиба и диклофенака не различаются. Это

диклофенака, ибупрофена) и с-НПВП (целекоксиба, это-

подтверждают данные 18-месячного РКИ MEDAL

рикоксиба, лумирококсиба и рофекоксиба) в сравнении с

(n=34 700): на фоне приема эторикоксиба их частота соста-

плацебо. Критерием оценки являлась частота эпизодов

вила 0,3 и 0,19, диклофенака – 0,32 и 0,23 эпизода на

ИМ, ИИ и смерти из-за кардиоваскулярных причин. Сум-

100 пациенто-лет [231, 232].

марный риск этих осложнений был наиболее низким для

Мелоксикам реже вызывает диспепсию и реже отме-

напроксена – ОШ 1,22 (95% ДИ 0,78–1,93). Для других

няется из-за осложнений со стороны ЖКТ, в сравнении с

НПВП он составил: для целекоксиба – 1,43 (95% ДИ

н-НПВП [233]. Хорошая переносимость мелоксикама под-

0,94–2,16), для эторикоксиба – 1,55 (95% ДИ 0,74–3,17),

тверждается данными сетевого метаанализа 36 РКИ

для диклофенака – 1,6 (95% ДИ 0,85–2,99), для ибупрофе-

(n=112 351), в котором проводилось непрямое сравнение

на – 2,26 (95% ДИ 1,11–4,89) [242].

частоты осложнений со стороны ЖКТ при использовании

Аналогичные данные показал и метаанализ 25 попу-

коксибов и умеренно селективных НПВП – мелоксикама,

ляционных исследований, включавший 18 независимых

набуметона и этодолака. Частота эндоскопических язв

популяций. Риск ИМ при использовании напроксена со-

(включая бессимптомные), всех осложнений со стороны

ставил (ОШ) 1,06 (95% ДИ 0,94–1,20), целекоксиба – 1,12

ЖКТ и отмен терапии из-за таких осложнений между эти-

(95% ДИ 1,00–1,24), ибупрофена – 1,14 (95% ДИ

Научно-практическая ревматология. 2018;56(прил.1):1–29

15