ИЛ-1 относится к вторичным пирогенам, то есть синтезируемых в ответ на действие первичных (инфекционных) пирогенов. При длительном течении воспаления монокины и лимфокины являются основными регуляторами клеточных реакций в очаге воспаления и способствуют развитию пролиферации, что наблюдается в пролиферативную стадию острого воспаления или при хроническом воспалении.
Продукты метаболизма арахидоновой кислоты
В очаге воспаления активируется фосфолипаза клеточных мембран и происходит метаболизм высвободившейся арахидоновой кислоты по липооксигенаному и циклооксигеназному пути, в результате чего образуются такие биологически активные вещества, как простаглаидины группы Е - (ПГ-Е), тромбоксаиы, лейкотриены, продукты перекисного окисления липидов.
Основным источником простагландинов являются макрофаги. Особенно значительно увеличивается образование ПГ-Е2, который играет важную роль в развитии воспаления, усиливая воспалительную гиперемию, отек, боль, и лихорадочную реакцию (поскольку является одним из эндогенных пирогенов). Простагландины потенцируют действие других медиаторов воспаления: гистамина, серотонина, кининов. Сами простагландины - очень нестойкие вещества, однако, они постоянно вырабатываются активированными макрофагами, кроме того, в условиях развивающегося ацидоза простагландины становятся более стабильны и дольше не разрушаются.
Большинство нестероидных противовоспалительных средств действует на фермент циклооксигеназу, угнетая его активность. При этом нарушается синтез медиаторов - продуктов метаболизма арахидоновой кислоты по циклооксигеназному пути, прежде всего простагландинов. Этим и объясняется их успешное применение как болеутоляющих, противовоспалительных и жаропонижающих средств при различных видах воспаления, в том числе и в острую стадию периодонтита.
Плазменные медиаторы
Калликреины и кинины
Кинины образуются в тканях и крови из предшественников - низкомолекулярного (НМК) и высокомолекулярного (ВМК) кининогенов под влиянием калликреинов. Кроме непосредственного влияния на микроциркуляцию (гиперемия, отек), активации лейкоцитов и стимуляции болевых рецепторов, кинины усиливают соответствующие эффекты гистамина, серотонина. а также, активируя фосфолипазу-А2, увеличивают синтез простагландинов. В нормальной плазме кинины (брадикинин, каллидин и др.) обнаруживаются в очень низкой концентрации, так как инактивация кининов под влиянием кининаз происходит в течение 20-30 с. Брадикинин является одним из нейрохимических передатчиков болевого возбуждения. Эффект брадикинина более длителен, чем гистамина и серотонииа. так как при воспалении происходит увеличение образования кининов при одновременном замедлении их инактивации из-за снижения активности кининаз в условиях ацидоза в очаге воспаления. В организме имеются большие запасы кининогенов (высокомолекулярный кининоген в крови и низкомолекулярный кининоген в тканях), что обеспечивает длительное образование кининов в количествах, способных вызвать микроциркуляторные, болевые и хемотаксические эффекты.
Активированные лейкоциты в очаге воспаления также способны выделять кинин-генерирующие ферменты - калликреины. Так, нейтрофилы содержат кислые протеазы, способствующие образованию из лейкокининогена (белка, содержащегося в плазме) лейкокининов - олигопептидов, состоящих из 20-25 аминокислот и обладающих активностью кининов. В моноцитах, лимфоцитах и базофилах описаны и другие типы калликреинов.
Система комплемента
Комплемент - система белков плазмы, участвующих в реакциях иммунитета и играющих важную роль в патогенезе острого воспаления.
При воспалении синтез комплемента увеличивается преимущественно под влиянием интерлейкина-1 и гамма-интерферона. Скорость метаболизма белков комплемента составляет 1-3% в час. При активации Системы комплемента образуются сравнительно низкомолекулярные фрагменты, влияющие на микроциркуляцию, обладающие хемотаксической и цитолигической активностью. Центральное место в системе занимает компонент СЗ, концентрация которого в десятки и сотни раз больше концентрации других фрагментов системы комплемента.
В зоне воспалительной альтерации компоненты комплемента, главным образом СЗ, выходят из сосудов наряду с другими белками, и происходит их активация по альтернативному или классическому пути. Кроме того, активация системы комплемента при воспалении может происходить под влиянием тромбина, плазмина, протеаз поврежденных тканей (прежде всего катепсинов), протеаз бактерий, присутствующих в очаге воспаления. При остром инфекционном воспалении основное значение имеет альтернативный путь активации системы комплемента: типичными активаторами являются липополисахариды клеточной мембраны грамотрицательных бактерий, бактериальные эндотоксины. В процессе активации образуются фрагменты СЗв, СЗа. С5а. которые оказывают как прямое влияние на развитие воспаления, так и опосредованное - через выделение медиаторов воспаления главным образом из тучных клеток. Наиболее мощной хемотаксической активностью обладает фрагмент С5а. На поверхности полиморфноядерных лейкоцитов человека имеется 1-3х10^ высокоаффинных участков связывания С5а.
2.1.2 Воспалительные реакции
Таким образом, медиаторы воспаления:
1. Вызывают развитие сосудистых реакций, главным образом артериальной гиперемии.
2. Непосредственно повышают проницаемость сосудов и тем самым стимулируют образование экссудата и формирование воспалительного отека.
3. Потенцируют развитие боли.
4. Способствуют активации и эмиграции в зону воспаления лейкоцитов.
5. Дают начало репаративным процессам, которые имеют несколько отсроченный характер.
Действие медиаторов воспаления лежит в основе пяти местных признаков воспаления, которые классически проявляются и при периодонтитах: отек, боль, покраснение, местное повышение температуры, нарушение функции. Наряду с местными явлениями воспаления могут наблюдаться общие изменения в организме, проявляющиеся в виде лихорадки, лейкоцитоза, реакции иммунной системы, образования белков острой фазы воспаления. интоксикации.
Медиаторы воспаления запускают целый каскад воспалительных реакций, и прежде всего, экссудацию и пролиферацию.
ЭКССУДАЦИЯ
Экссудация - неотъемлемый компонент любого воспаления. Причиной экссудации является изменение свойств сосудистой стенки, приводящее к повышению ее проницаемости под действием биологически активных веществ Характер экссудата определяется степенью повышения сосудистой проницаемости В зависимости от степени повреждения стенки сосудов и интенсивности воздействия медиаторов воспаления состав экссудата оказывается неоднородным - серозным (в случаях легкого повреждения), фибринозным (при более значительных изменениях) и геморрагическим (при максимальной степени повреждения). В случае развития инфекционного воспаления микробное повреждение тканей резко активирует образование в очаге воспаления эпителиальными, эндотелиальными и другими клетками специфических хемоаттрактантов, таких как интерлейкин-8 (ИЛ-8), моноцитарный хемотаксический белок-1 (МСР-1), фактор некроза опухоли (ФНО) и другие факторы. Под действием факторов хемотаксиса происходит стимуляция и выход из кровеносного русла в ткани нейтрофильных лейкоцитов. Поэтому выраженность лейкоцитарной инфильтрации в большей степени отражает микробную инфицированность раны, но не степень повреждения сосудов микроциркуляторного русла. Выраженная миграция нейтрофильных лейкоцитов начинается через 2 часа после повреждения ткани и заканчивается через 46-48 часов.
Поступившие в очаг воспаления нейтрофилы оказывают следующие эффекты:
* Являются основным звеном неспецифического иммунитета преимущественно за счет фагоцитарной функции.
* Участвуют в образовании (ферменты, метаболиты арахидоновой кислоты) и в активации (калликреин-киииновая система) медиаторов воспаления.
* Усиливают степень вторичного повреждения непосредственным действием протеолитических ферментов на ткани.
Накопление нейтрофильных лейкоцитов в очагах повреждения следует рассматривать как естественный механизм неспецифической иммунной защиты. При несостоятельности действий нейтрофилов возникает их гибель, сопровождающаяся массивным выбросом в ткани протеолитнческих ферментов, что вызывает ее значительное вторичное повреждение вплоть до расплавления. Такие изменения рассматриваются как гнойное воспаление. В очаг воспаления из крови мигрирует также большое количество клеток мононуклеарного ряда, в первую очередь моноцитов которые, трансформируясь в макрофаги, завершают процессы элиминации возбудителя воспаления.
В случае незавершенного фагоцитоза или длительной персистенции инфекционного агента фагоциты выделяют цитокины, которые обеспечивают миграцию и накопление в очаге воспаления лимфоцитов. Лимфоциты, получив информацию об антигенных свойствах инфекционного агента, запускают реакции специфического гуморального и (или) клеточного иммунитета. Одновременно с этим стимулированные макрофаги выделяют фактор роста фибробластов (ФРФ) регулирующий пролиферацию. Так начинается следующая фаза воспаления.
ПРОЛИФЕРАЦИЯ
Пролиферация следует за экссудативными изменениями. Однако, запуск этой фазы возникает уже в момент медиаторного выброса и уже к концу первых суток в очаге повреждения отмечается появление юных фибробластов. Инициированная в самом начале воспаления фаза пролиферации некоторое время остается замаскированной эксудативными изменениями.
С уменьшением процессов экссудации происходит смена клеточной популяции в очаге повреждения, доминирующими клетками становятся активированные макрофаги и небольшое количество лимфоцитов. Выделяемые ими монокины и лимфокины вызывают пролиферацию фибробластов и клеток эндотелия. На месте повреждения образуется грануляционная ткань. Ее наличие обеспечивает завершение процессов элиминации. Постепенно происходит образование основного вещества и созревание волокнистых структур соединительной ткани. Наблюдается днфференцнровка юных фибробластов в миофибробласты. ответственных за уменьшение объема вновь образованной ткани, и фиброциты. Капиллярное русло частично редуцируется и процесс заканчивается образованием зрелой волокнистой соединительной ткани. Ее количество может быть различно в зависимости от глубины поражения и состояния регулирующих систем, главной из которых является иммунная.
2.1.3 Исходы воспаления
Исходами воспаления может быть полное структурное восстановление; клиническое выздоровление с частичным восстановлением ткани и образованием рубцовой ткани, переход острого воспаления в хроническое.
2.1.4 Механизмы хронизации воспаления
Рассматривая механизмы хронизации следует прежде всего остановиться на особенностях течения гнойного воспаления и тех процессах которые могут привести к затяжному течению острого воспалительного процесса.
Ведущая роль в хронизации воспаления отводится нарушениям процессов элиминации повреждающего фактора и поврежденного клеточного материала. Учитывая это, на первое место выступает несостоятельность системы неспецифического иммунитета, а именно иейтрофильных лейкоцитов и макрофагов.
Прогрессирование гнойного воспаления сопровождается нарастанием количества микробных антигенов. В крови накапливаются антитела и Т-эффекторные клетки против антигенов. Иммунные комплексы оседают в самом очаге повреждения, на стенках сосудов прилежащих отделов микроциркуляторного русла, способствуя усилению лейкоцитарной реакции и дальнейшему повреждению тканей.
При остром гнойном воспалении главными эффекторными клетками элиминации возбудителя из очага воспаления являются нейтрофильные лейкоциты. Срок жизни этих клеток очень недолог (несколько часов) и для полноценной реакции неспецифической защиты необходимо постоянное поступление новых клеток в очаг воспаления. При длительно текущем воспалении главными эффекторными клетками становятся макрофаги. Они имеют преимущество перед нейтрофилами: их продолжительность жизни несравненно больше. Макрофаги выполняют фагоцитарную функцию, участвуя в неспецифическом иммунном ответе; презентируют микробные антигены Т-хелперам, тем самым давая начало специфическому иммунному ответу (гуморальному и клеточному); способствуют активации и хемотаксису нейтрофилов и лимфоцитов в очаг воспаления (выделяя цитокины ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, лейкотриен В4, фрагменты комплемента С5); а также стимулируют рост соединительной ткани вокруг очага воспаления для создания барьера вокруг инфекционного агента и ускорения заживления поврежденной ткани.
При длительно текущем воспалительном процессе в очаге повреждения возникает инфильтрат, который состоит преимущественно из клеток макрофагальной системы и лимфоцитов. При этом значительно уменьшается содержание макрофагов эффекторов, т.е. макрофагов, элиминирующих чужеродный антиген, что прежде всего связано с особенностями самого антигена. Вследствие этого резко замедляются процессы очищения ткани от продуктов распада и иммунных комплексов. Ослабевают медиаторные межклеточные взаимодействия, они становятся достаточно однотипными. Длительно отсутствует динамика клеточных реакций, нарушается взаимодействие макрофагов с фибробластамн и эндотелием.
Все это приводит к торможению фазы пролиферации. Формируется неполноценная грануляционная ткань (с малым количеством фибробластов и сосудов, с резким отеком межуточного вещества), быстро подвергающаяся процессам деструкции.
Продукты распада образовавшейся ткани и персистирующий повреждающий фактор вызывают сенсибилизацию с формированием реакций.
Гиперчувствительности, проявляющихся в фибриноидном некрозе стенок сосудов и тканей.