Гиперчувствительность II типа.

Этот тип гиперчувствительности опосредован цитотоксическими антителами к поверхностным Аг клеток и Аг соединительной ткани. Антитела, лежащие в основе развития этого типа гиперчувствительности, относятся к классам IgG и IgM, которые способны активировать комплемент и вызывать гибель клеток-мишеней. Выделяют несколько механизмов антитело-зависимой цитотоксичности:

• Цитотоксичность, опосредованная комплементом

• Антитело-зависимая клеточная цитотоксичность

• Антитело-зависимое повреждение соединительной ткани

Цитотоксичность, опосредованная комплементом. Активация комплемента комплексом Аг-Ат может приводить к лизису клетки двумя путями:

прямой лизис клетки – молекулы комплемента формируют комплекс С5-9 (мембрано-атакующий комплекс (МАК)), который образует поры в цитоплазматической мембране клетки и приводит к лизису клетки;

опсонизация – при активации комплемента на поверхности клетки образуется фракция С3b, к которой есть рецептор у фагоцитов, например, нейтрофилов. С3b формирует «мост» между клеткой-мишенью и фагоцитом и таким образом усиливает фагоцитоз клетки, покрытой комплементом, и ее внутриклеточное разрушение.

Этот тип цитотоксичности лежит в основе развития трансфузионных реакций при переливании иногрупной крови, гемолитической болезни плода и новорожденного, аутоиммунных тромбоцитопении, агранулоцитоза и гемолитических анемий.

Антитело-зависимая клеточная цитотоксичность. В этом варианте гиперчувствительности II типа комплемент не участвует. На ряде эффекторных клеток иммунной системы (NK-клетках, моноцитах, нейтрофилах и др.) есть рецепторы к Ат и антитело, прикрепившееся к поверхностному Аг клетки, может служить «мостом» между клеткой-мишенью и эффекторной клеткой. Механизм уничтожения клетки до конца не ясен, но известно, что это не фагоцитоз. Эта цитотоксичность имеет значение для развития реакции на паразитов, опухоли, может играть роль в реакции отторжения трансплантата и патогенезе некоторых аутоиммунных заболеваниях (аутоиммунный тиреоидит и инсулин-зависимый сахарный диабет).

Антитело-зависимое повреждение соединительной ткани. Циркулирующие антитела фиксируются на Аг соединительной ткани и таким образом стимулируют воспаление. Примеры: синдром Гудпасчера и буллезный пемфигоид. При синдроме Гудпасчера IgG прикрепляются к Аг базальной мембраны клубочка почки и альвеол легкого, что приводит к развитию быстро прогрессирующего гломерулонефрита и тяжелых легочных кровотечений, угрожающих жизни пациента

Гиперчувствительность III типа

В основе этой реакции лежит взаимодействие IgG, IgM или IgА с циркулирующими или тканевыми Аг с формированием иммунных комплексов, которые индуцируют воспаление.

Циркулирующие иммунные комплексы откладываются в тканях в основном субэндотелиально. Иммунные комплексы вызывают воспалительную реакцию путем:

1.) активации комплемента с продукцией фракций C3a и С5а, которые соединяются с рецепторами на:

а) базофилах и тучных клетках, что приводит к выбросу гистамина, простагландинов, лейкотриенов, PAF и цитокинов, которые, в свою очередь, вызывают повышение сосудистой проницаемости и, как следствие, усиление отложения иммунных комплексов в стенке сосуда.

б) нейтрофилах, что усиливает их адгезию к стенке сосуда и вызывает выброс их гранул.

2.) соединения с рецепторами на базофилах и тромбоцитах, что ведет к выбросу вазоактивных аминов, и, как следствие, повышение сосудистой проницаемости и кровоизлияниям, а также агрегации тромбоцитов и микротромбозам.

3.) стимуляции синтеза провоспалительных цитокинов макрофагами.

Гиперчувствительность III типа сопровождает:

1.) персистирующие бактериальные или вирусные инфекции: стрептококковую инфекцию, лепру, сифилис, вирусный гепатит. Острый постстрептококковый гломерулонефрит возникает вследствие отложения иммунных комплексов в базальной мембране клубочков почки. При лепроматозной форме лепры и вторичном сифилисе иммунные комплексы могут откладываться в суставах, коже и почках.

2.) постоянное длительное воздействие экзогенных антигенов, например, плесени и животных аллергенов. Примером может служить альвеолит у фермеров и разводчиков свиней.

3.) аутоиммунных заболевания, такие как системная красная волчанка и ревматоидный артрит.

Современные знания о роли иммунных комплексов в возникновении болезней человека основаны на двух экспериментальных моделях – феномене Артюса и сывороточной болезни. Феномен Артюса – местная форма экспериментального иммунокомплексного васкулита, вызванного внутри- или подкожным введением аллергена. В области введения Аг возникает острое воспаление, характеризующееся покраснением, отеком и болью, которое достигает максимума через 12 ч и исчезает через 1-2 дня. Сывороточная болезнь развивается при введении большого количества чужеродной сыворотки и проявляется повышением температуры тела, крапивницей, лимфаденопатией и гломерулонефритом. Эти клинические проявления связаны с отложениями иммунных комплексов в разных органах и исчезают в течение недели.

Таким образом, III тип гиперчувствительности играет важную роль в развитии большинства гломерулонефритов, васкулитов, ревматических болезней и некоторых интерстициальных болезней легких.

Гиперчувствительность IV типа.

Гиперчувствительность IV типа в отличие от всех остальных типов является проявлением клеточного иммунного ответа, который изначально направлен против антигенов, связанных с клеткой. Основным звеном патогенеза этого типа гиперчувствительности являются цитотоксические Т-лимфоциты, Т-хелперы 1 типа и макрофаги. По скорости развития относится к замедленному типу. Выделяют несколько вариантов этой реакции:

1.     Туберкулиновая гиперчувствительность. Первоначально была открыта Р.Кохом у больных туберкулезом, позже была обнаружена у лиц, сенсибилизированных антигенами Mycobacterium leprae, Leishmania, грибов, простейших, а также немикробными агентами. Повторное введение антигена приводит к генерализованной реакции (лихорадка и рвота) и местным изменениям (уплотнение и отек), которые достигают пика через 48 ч. Эта реакция широко применяется в медицине с диагностической целью.

2.     Контактная гиперчувствительность. Возникает вследствие сенсибилизации кожи большими дозами химических веществ и металлов (никель, хром, резина) и проявляется покраснением, уплотнением, появлением пузырей и зудом. Контактная гиперчувствительность может быть причиной возникновения профессиональных заболеваний. Развивается в пределах 72 ч после повторного контакта с Аг.

3.     Гранулематозная гиперчувствительность. Причиной развития является внутриклеточная персистенция антигена, обычно микробного происхождения, который по каким-то причинам не уничтожается макрофагами. Длительная цитокиновая стимуляция макрофагов приводит к слиянию последних и формированию гигантских клеток. Скорость развития реакции – около 2 недель.

Примеры заболеваний: туберкулез, лепра, саркоидоз, болезнь Крона, бериллиоз, гранулематоз Вегенера.

1. Цитотоксичность, опосредованная Т-клетками. В основе развития этой реакции лежит способность цитотоксических Т-лимфоцитов индуцировать апоптоз в клетках. Именно этот процесс играет ключевую роль в патогенезе ряда хронических воспалительных, преимущественно аутоиммунных, заболеваний, а именно тиреоидита Хашимото, синдрома Шегрена, первичного биллиарного цирроза, а также реакции отторжения трансплантата. Гистологически определяется выраженная лимфоцитарная инфильтрация, сопровождающаяся, как правило, атрофическими изменениями в органе.

Гиперчувствительность V типа.

Удивительным свойством Ат является их способность изменять функциональную активность рецепторов, если последние являются Аг. Так, Ат к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ) стимулируют активность тиреоцитов, а Ат к рецептору ацетилхолина блокируют передачу нервного импульса в нервно-мышечных окончаниях. Стимуляция рецептора ТТГ приводит к повышению пролиферативной активности тироцитов, что проявляется сосочко-образованием, а также к увеличению их функциональной активности и, как следствие, увеличению размеров клеток и активации резорбции коллоида. Естественно, что в крови значительно повышен уровень гормонов щитовидной железы, что клинически манифестирует тиреотоксикозом. Образование Ат к рецептору ТТГ лежит в основе развития диффузного тиреотоксического зоба (Базедова болезнь или болезнь Грейвса), а Ат к рецептору ацетилхолина – myasthenia gravis.

Иммунодефицитные состояния

Иммунодефицитные состояния (ИС) – группа разнообразных синдромов, обусловленных изолированными или множественными дефектами иммунной системы. Основным проявлением ИС является повышенная восприимчивость к инфекциям, приводящей к тяжелым заболеваниям. Все ИС делятся на первичные и вторичные. Термин «первичный» означает, что ИС является самостоятельным заболеванием, а не следствием инфекции, опухоли или лекарственных мероприятий. Первичные ИС, как правило, – генетически детерминированные заболевания, причем большинство из них развивается вследствие дефекта в одном гене. Однако в основе патогенеза общего вариабельного иммунодефицита и селективной недостаточности IgA лежит полигенный механизм.

В зависимости от пораженного звена первичные ИС подразделяются на группы:

• дефицит Ат (В-клеточная недостаточность)

• дефицит Т-лимфоцитов (Т-клеточная недостаточность)

Комбинированные ИС

Дефекты фагоцитов

Дефекты комплемента

Общая частота первичных ИС с клиническими проявлениями составляет 1:10 000, при этом патология В-клеток составляет 50%, патология T-клеток – 30%, дефекты фагоцитов – 18%, недостаточность комплемента – 2%. Около 80% больных составляют лица моложе 20 лет, 70% больных – мужского пола. Самым частым первичным ИС является избирательный дефицит IgA – 1:400, в большинстве случаев протекающий бессимптомно.

Вторичные иммунодефициты развиваются вследствие какого-либо заболевания у ранее здорового человека. Вторичные ИС нельзя четко подразделить на Т- и В-клеточные, поскольку чаще всего картина поражения иммунной системы носит смешанный характер.

Дефицит Ат (В-клеточная недостаточность)

Аутоиммунные заболевания

Аутоиммунные заболевания (АЗ) до сих пор представляют собой наименее решенную проблему клинической медицины. Это связано с недостаточностью знаний об этиологии и патогенезе данной группы заболеваний, что не позволяет разработать специфической этиопатогенетической терапии. АЗ – группа болезней, в основе которых лежит развитие иммунных реакций, направленных против собственных антигенов организма. Центральную роль в развитии АЗ играет нарушение толерантности, т.е. «безразличия» иммунной системы к собственным Аг организма. Выделяют толерантность центральную и периферическую.

Центральная толерантность. Механизм центральной толерантности является Аг-специфическим и основан на отрицательном отборе аутореактивных Т- и В-лимфоцитов в центральных органах иммунной системы, т.е. в тимусе и костном мозге соответственно. Многие Аг организма экспрессируются в тимусе в комплексе с молекулами MHC (главного комплекса гистосовместимости). В процессе развития клоны незрелых Т-клеток, у которых рецепторы обладают сродством к собственным Аг, уничтожаются. Этот процесс называется клональной делецией. То же происходит и с аутореактивными В-лимфоцитами. Тем не менее, в норме в организме обнаруживается аутореактивные лимфоциты.

Периферическая толерантность. Толерантность на уровне периферических органов иммуногенеза (миндалины, лимфатические узлы) и тканей является Аг-неспецифической и обеспечивается следующими путями:

а) Клональная инактивация зрелых Т-клеток: если Т-лимфоцит распознал Аг, но не получил костимуляторных сигналов от Аг-презентирующей клетки, например, от дендритной клетки, то он инактивируется, т.е. переходит в состояние анергии. В норме аутореактивные Т-лимфоциты распознают аутоАг, которые в большом количестве экспрессируются в тканях, но не получают костимуляции и «обезвреживаются». Таким же образом В-лимфоцит без активации Т-хелперами также переходит в состояние анергии.

б) Супрессорный эффект Т-хелперов. Классическая модель баланса Т-супрессоров и Т-хелперов была отвергнута несколько лет назад. Сейчас считается, что принципиальным является баланс между Т-хелперами 1 и 2 типов. Т-хелперы 2 типа подавляют функцию аутореактивных Т-хелперов 1 типа путем секреции ИЛ 10 и трансформирующего фактора роста β.

Патогенез АЗ.

а) Нарушение механизма анергии Т-лимфоцитов. Если Аг-презентирующие клетки в тканях экспрессируют вместе с аутоАг и костимуляторные молекулы, то аутореактивные Т-клетки не переходят в состояние анергии, а активируются.

б) Сдвиг баланса между Т-хелперами 1 и 2 типа в сторону Т-хелперов 1 типа.

в) Молекулярная мимикрия. Антигенные эпитопы некоторых инфекционных агентов схожи с аутоАг и иммунная реакция, направленная против этих возбудителей, может повредить и собственные ткани.

г) Поликлональная активация лимфоцитов. Некоторые сложные вещества, например, компоненты бактериальной клеточной стенки, вирусов или паразитов, несущие множество антигенных эпитопов, могут стимулировать Аг-неспецифическую иммунную реакцию, при которой среди большого количества активированных клонов лимфоцитов могут активироваться и аутореактивные клетки. Описано появление ауто-Ат, развитие ревматоидного артрита и системной красной волчанки после перенесенной вирусной, бактериальной или паразитарной инфекции.

д) Повреждение гисто-гематических барьеров. Ранее считалось, что Аг т.н. «забарьерных» органов «не знакомы» собственной иммунной системе организма и при повреждении барьера вызывают выраженную иммунную реакцию. Современными высокочувствительными методами установлено, что большинство из этих Аг, например, тиреоглобулин, в небольших количествах присутствуют в крови и экспрессируются в тимусе, и, следовательно, «знакомы» иммунной системе. Однако распределение таких Аг как кристаллин хрусталика глаза и белки спермы действительно ограничено глазом и яичком соответственно и при травме этих органов возникает аутоиммунная реакция.

Эффекторные механизмы. В основе повреждения тканей при АЗ лежат реакции гиперчувствительности II, III, IV и V типов.