Хромосомные болезни - большая группа клинически многообразных состояний, характеризующихся МВПР, этиология которых связана с количественными или структурными изменениями кариотипа.
В настоящее время у человека известно более 700 заболеваний, вызванных изменением числа или структуры хромосом. Около 25 % синдромов приходится на аутосомные трисомии, 35 % - патология половых хромосом и
40 % - структурные перестройки (наиболее часто встречаются транслокации
иделеции). Хромосомные болезни составляют 1% педиатрической патологии
иявляются причиной смертности в детском возрасте в 2,5% случаев.
Все хромосомные болезни подразделяют на две большие группы:
аномалии аутосом (аутосомные синдромы) и аномалии половых хромосом
(гоносомные синдромы).
Взависимости от типа мутации классифицируют на синдромы, связанные
счисловыми или структурными аномалиями в системе аутосом или половых хромосом.
Взависимости от типа клеток, в которых возникла мутация выделяют
гаметические мутации, приводящие к полным формам хромосомных болезней, у таких индивидов все клетки несут унаследованную с гаметой хромосомную аномалию; и соматические мутации, возникшие в зиготе или на ранних стадиях дробления, при этом развивается организм с клетками разной хромосомной конституции (два типа и более). Такие формы хромосомных болезней называются мозаичными.
Мутация может возникнуть заново в гаметах здоровых родителей
(мутация de novo, спорадические случаи). Реже родители уже имели такую аномалию (наследуемые или семейные формы). Большая часть наследуемых случаев хромосомных болезней связана с наличием у здоровых родителей робертсоновских транслокаций, сбалансированных реципрокных транслокаций и инверсий. В этих случаях хромосомные аномалии возникают в связи со сложными перестройками хромосом в процессе мейоза
(конъюгация, кроссинговер). Например, у индивидов с синдромом Дауна и трипло-Х образуются гаметы двух типов - нормальные и дисомные. Такое происхождение дисомных гамет - следствие вторичного нерасхождения, т.е.
нерасхождения хромосом у индивида с трисомией.
Общая характеристика хромосомных болезней:
●для хромосомных болезней типично вовлечение более чем одного гена;
●патология прослеживается, как правило, в пределах одного поколения
(преимущественно мутации de novo);
●не следуют менделевским законам наследования;
●множественность поражения: черепно-лицевые дизморфии, врожденные пороки развития внутренних органов и частей тела, задержка физического и психического развития;
●общность клинической картины при разных хромосомных наблюдениях.
Фенотипические проявления хромосомных мутаций зависят от
следующих главных факторов:
●особенностей вовлеченной в аномалию хромосомы (специфический набор генов);
●типа аномалии (трисомия, моносомия, полная, частичная);
●размера недостающего (при частичной моносомии) или избыточного (при частичной трисомии) генетического материала;
●степени мозаичности организма по аберрантным клеткам;
●генотипа организма;
●условий среды.
Несмотря на хорошую изученность клиники и цитогенетики хромосомных болезней, ключевое звено в их развитии еще не выявлено. В
основе данной патологии лежит несбалансированность генотипа и нарушение общего генного баланса. Систематизация данных о механизмах нарушений позволило выделить ряд генетических эффектов:
● специфические генетические эффекты - связаны с изменением числа
структурных генов, «эффект дозы гена» (при с.Дауна ↑активности
супероксиддисмутазы);
●полуспецифические генетические эффекты - изменение числа повторяющихся генов (гены рРНК, тРНК, гистонов, рибосомных белков) - в
норме они контролируют ключевые этапы метаболизма клетки, процессов деления, межклеточных взаимодействий;
●неспецифические генетические эффекты - связаны с изменением содержания гетерохроматина в клетке (играет важную роль в клеточных делениях и клеточном росте).
Для хромосомных болезней характерен выраженный клинический полиморфизм – от летального эффекта до незначительных отклонений в развитии.
Частота аутосомных синдромов составляет 0,7% в популяции, на долю спонтанных абортов в I триместре приходистя 50%, во II-ом триместре -
30%, мертворождений - 5% случаев аномалий аутосом.
Несбалансированные мутации в системе аутосом всегда приводят к тяжелым нарушениям в организме человека. Их делят на сублетальные и летальные мутации, они зависят от морфогенетической значимости хромосом. Сублетальные мутации приводят к элиминации большинства эмбрионов в I, II триместре беременности, меньшая часть – к
мертворожденнию, еще реже к появлению живорожденных детей с тяжелыми расстройствами органов и систем. К данной группе относятся все частичные моносомии и трисомии аутосом, полные трисомии – 21, 13, 18, 8,
9, 22. Для них характерна клиническая триада:
-множественные врожденные пороки развития,
-множественные малые аномалии развития,
-грубая задержка психоречевого и статико-моторного развития.
Убольных с большинством аутосомных синдромов отмечается низкая продолжительность жизни. Типична ранняя диагностика болезней. Для
летальных мутаций характерна элиминация эмбрионов в I триместре беременности, к ним относятся остальные аутосомы.
Первое клиническое описание относится к 1866 году и принадлежит английскому врачу Лангдону Дауну, это наиболее изученная хромосомная болезнь. Частота - 1:600-1:800 новорожденных. Причиной заболевания является наличие добавочного материала 21 хромосомы (критический регион
21q22). Существуют три цитогенетические формы синдрома:
●93% - регулярная трисомия (47,ХХ (ХУ), +21);
●2-3% - мозаицизм (47, ХХ,+21/ 46,ХХ);
●4-5% - транслокации – 15, 14, 21, 22, У, например
46,Х,der (14;21)(q10;q10); 46, ХХ, der (21;22)(q10;q10).
Клинический диагноз заболевания прост, и довольно часто ставится новорожденным в родильных домах. Больные с синдромом Дауна имеют характерный фенотип. К основным признакам относятся: низкий рост,
брахицефалия, уплощенный затылок, плоский профиль лица, круглое лицо,
деформированные ушные раковины, плоская спинка носа, монголоидный разрез глазных щелей, эпикант, макроглоссия, узкое и короткое небо, мелкие зубы, мезобрахидактилия, клинодактилия мизинцев, пятна Брушфильда на радужной оболочке, помутнение хрусталика, сандалевидный промежуток на стопах, часто страбизм, нистагм, выраженная диффузная мышечная гипотония. Изменение дерматоглифики: поперечная («обезьянья») складка на ладони, высокое положение трирадиуса, две кожные складки на мизинце вместо трех. Для больных характерен вторичный иммунодефицит,
олигофрения разной степени выраженности. Среди врожденных пороков внутренних органов чаще встречаются пороки сердечно-сосудистой системы
(ДМПП, ДМЖП, тетрада Фалло), пороки ЖКТ (атрезия ануса,
двенадцатиперстной кишки и др.), мочевой системы (гипоплазия или дисплазия почек, гидроуретер, гидронефроз). В связи с измененным иммуни-
тетом у больных частые респираторные инфекции, часто лейкозы.
Лечебная помощь детям с синдромом Дауна неспецифична. Постоянно проводится общеукрепляющее лечение. Должно быть полноценное питание.
Врожденные пороки сердца устраняют оперативно. Если нет тяжелых пороков развития внутренних органов, то продолжительность жизни значительно больше, чем при других аутосомных трисомиях (до 20 – 30 лет и более). В настоящее время успешно разрабатываются принципы коррекции таких детей, позволяющие социально адаптировать их к жизни.
В 1960 г. Эдвардс с сотрудниками при цитогенетическом исследовании клеток больных с множественными пороками развития обнаружили лишнюю хромосому из группы Е. В дальнейшем эту хромосому определили как 18, и трисомию стали называть синдромом Эдвардса. Почти во всех случаях синдром Эдвардса обусловлен простой трисомией (гаметическая мутация у одного из родителей), реже встречаются мозаичные формы
(нерасхождение на ранних стадиях дробления), транслокационные формы крайне редки. Частота - 1:5000- 1:10000 новорожденных. Девочки страдают данным синдромом значительно чаще, чем мальчики (М1:ЖЗ). К
характерным признакам относятся: пренатальная гипоплазия (масса при рождении не более 2200г), «птичье лицо», «стопа-качалка», долихоцефалия,
флексорное положение кистей, нижняя челюсть и отверстие рта маленькие,
глазные щели узкие и короткие, деформированные и низко расположенные ушные раковины, тонкая переносица, эпикант, короткая шея и грудина,
синдактилия. Среди пороков внутренних органов чаще всего встречаются пороки сердца и крупных сосудов (ДМЖП, ДМПП), пороки ЦНС
(спинномозговая грыжа, гипоплазия мозолистого тела, гипоплазия мозжечка), пороки ЖКТ (дивертикул Меккеля, атрезия пищевода), пороки мочевой системы (удвоение почек и мочеточников, кисты, гидро- и
мегалоуретер) и др. Нарушение развития головного мозга наблюдают во всех случаях. У детей отмечается тяжелая задержка психомоторного и физического развития, затруднения при глотании, проблемы с кормлением.