Материал: Миелопролиферативные заболевания с эозинофилией (рекомендации) 2018 года
миелограммы и показателей общего анализа крови позволяют точно верифицировать нозологическую форму новообразования, представленную в Классификации ВОЗ 2016. Прямое подтверждение наличия слитного гена PCM1-JAK2 методом ПЦР пока не доступно, но выявление транслокации t(8;9)(p22;p24) при СЦИ делает диагноз PCM1-JAK2-позитивного новообразования весьма вероятным.
Морфологическое (гистологическое) исследование костного мозга позволяет выявить характерные диагностические признаки миелопролиферативного процесса с эозинофилией:
редукцию жировой ткани, миелоидную гиперплазию с преобладанием эозинофильных форм,
иногда незрелых, подавлением эритроидного и мегакариоцитарного ростков, наличие фиброза в ряде случаев.
2.4Инструментальная диагностика включает:
1.ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости: печени, селезенки,
лимфатических узлов, почек; средостения - с целью выявления увеличенных лимфатических узлов;
2.эхокардиография (Эхо КГ);
3.электрокардиография (ЭКГ) стандартная в 12 отведениях;
4.рентгенография грудной клетки;
5.компьютерная томография (КТ) органов грудной и брюшной полости, малого таза для исключения других опухолей и заболеваний;
6.магнитно-резонансная томография (МРТ);
7.биопсия органов и патологических новообразований для верификации характера поражения, в том числе, специфического (эозинофильного).
Выполнение Эхо КГ показано всем пациентам для оценки исходных данных и
последующего контроля при наличии патологических изменений. МРТ головного мозга - при наличии общемозговой и очаговой симптоматики.
2.5 Иная диагностика
По показаниям рекомендуются следующие исследования:
1.исследование костного мозга или крови методом FISH и/или качественной ПЦР на наличие химерного гена BCR-ABL при выявлении клинико-лабораторных симптомов,
характерных для ХМЛ и неинформативности СЦИ;
2.исключение системного мастоцитоза при выявлении в трепанобиоптате и/или других биоптатах (кроме кожи) множественных скоплений тучных клеток (множественные
11
очаговые (≥ 15 в агрегате) скопления тучных клеток; обнаружение в миелограмме >25%
тучных клеток с атипичной формой (веретенообразные и др.); выявление в биоптатах методом ПЦР D816V-мутации гена с-KIT; обнаружение при иммунофенотипировании тучных клеток, экспрессирующих CD2 или CD25;
3.комплексное обследование для верификации лимфопролиферативных заболеваний
(ЛПЗ) при наличии характерных для них симптомов (гистологические исследование биоптатов лимфатических узлов/удаленной селезенки с иммуногистохимическим исследованием, иммунофенотипированием, ПЦР для выявления реаранжировки генов Т-
и В-клеточных рецепторов – IgVH, TCR);
4.HLA-типирование при наличии сиблингов, при их отсутствии поиск HLA-совместимого неродственного донора, для пациентов с:
-обнаруженной методом FISH аномалией гена FGFR1;
-агрессивным течением заболевания;
-резистентностью к иматинибу у молодых больных.
3. Лечение
Основная цель лечения пациентов с клональными новообразованиями:
максимальная редукция опухолевого клона;
снижение риска прогрессии заболевания;
предотвращения возникновения/прогрессирования жизнеугрожающих специфических осложнений;
нормализация состояния и повышение качества жизни.
3.1 Консервативное лечение
Эффективность терапии PDGFRA- и PDGFRВ-позитивных МПЗ-эо приближается к
100%, что связано с новыми возможностями прицельного (таргетного) воздействия на опухолевый клон – а именно, с применением ингибиторов тирозинкиназ (ИТК). Существенно улучшился прогноз при этих заболеваниях – увеличилась продолжительность жизни, снизилась частота развития тяжелых специфических осложнений.
3.1.1Показания для назначения иматиниба - PDGFRA- и PDGFRВ-позитивные МПЗ-эо, CEL-NOS, миелопролиферативный вариант ГЭС:
-суточная доза 100 мг/сут. - при PDGFRA+ вариантах МПЗ-эо;
-400 мг/сут. - при PDGFRВ+ вариантах МПЗ-эо, CEL-NOS, миелопролиферативном
варианте ГЭС [2-7, 14-20].
12
Рекомендации по использованию иматиниба.
Режим приема иматиниба – ежедневно, длительно. Препарат следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды. Абсолютных противопоказаний для использования иматиниба нет, но его следует применять с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QT, а также с клинически выраженной сердечной недостаточностью, дисфункцией левого желудочка, аритмиями.
Для оценки эффективности терапии иматинибом необходимо проводить своевременный мониторинг гематологических, цитогенетических и молекулярно-генетических показателей.
Для раннего выявления возможной токсичности терапии показан также регулярный мониторинг биохимических показателей крови, физикальный осмотр (таблица 1).
Первоначальная доза иматиниба при PDGFRA-позитивном новообразовании составляет
100 мг/сут. При этом варианте заболевания в абсолютном большинстве случаев наблюдается быстрый и полный гематологический ответ (ПГО): показатели крови и соматический статус нормализуются, как правило, в течение первого месяца лечения. Исчезновение транскрипта
FIP1L1-PDGFRA также регистрируется в ранние сроки от начала терапии - в основном на втором – четвертом месяце [4, 6, 20]. Тем не менее в связи с риском рецидива заболевания больные нуждаются в постоянном приеме препарата, даже после достижения молекулярного ответа (МО).
Большинство зарубежных исследователей при оценке эффективности терапии PDGFRA-
и PDGFRВ-позитивных новообразований не придают значения состоянию костного мозга
(миелограмма, трепанобиопсия) как критерию ремиссии. Основным подтверждением эффективности проводимой терапии являются полный клинико-гематологический и
цитогенетический/молекулярный ответы, при получении которых, как показывает более чем десятилетний опыт наблюдения за этими больными, безрецидивная выживаемость приближается к 100% [6, 15-17, 21-23].
Мы проводили исследование костного мозга у нескольких пациентов в разные сроки на фоне приема иматиниба в дозе 100 мг/сут. В большинстве случаев, несмотря на ПГО и МО,
процент эозинофилов в миелограмме оставался несколько повышенным, но, в целом, можно сделать вывод, что этот факт не противоречит понятию ремиссии, так как в перспективе на фоне постоянного приема препарата не ведет к прогрессии заболевания. Вместе с тем, ввиду редкости данной патологии в целом, с нашей точки зрения представляется целесообразным накопление большего опыта оценки костного мозга на фоне терапии ИТК, что позволит
13
определить место морфологических и гистологических исследований при динамическом
наблюдении.
Вслучае если генетические аномалии не верифицированы (при CEL-NOS,
миелопролиферативном варианте ГЭС), для оценки эффективности лечения также необходимо принимать во внимание данные трепанобиопсии в совокупности с клинико-лабораторными изменениями.
Критерии ответов на терапию иматинибом представлены в таблице 2.
Таблица 1. Частота обследования больных, получающих терапию иматинибом.
|
Исследование |
|
Периодичность мониторинга |
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
Каждые 7 дней до достижения и |
|
|
Клинический анализ крови |
|
подтверждения ПГО. При стабильном |
|
|
|
ответе - каждые 3 месяца или по мере |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
необходимости |
|
|
При наличии на момент установления диагноза |
|
|
|
|
аномалий генов PDGFRA или PDGFRВ (FISH) и |
|
|
|
|
верифицированных при ПЦР вариантах слитных генов |
|
Каждые 3 месяца до достижения и |
|
|
(FIP1L1-PDGFRA или ETV6- |
|
подтверждения ПЦО/МО, затем каждые |
|
|
PDGFRB соответственно), а также, любых других |
|
6 месяцев в первые два года; далее – |
|
|
аномалии кариотипа (СЦИ) – мониторинг |
|
один раз в год |
|
|
обнаруженной в дебюте заболевания генетической |
|
|
|
|
аномалии |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Первый контроль – через 3 месяца от |
|
|
Подсчет миелограммы, трепанобиопсия |
|
начала лечения; далее – каждые 6 |
|
|
|
месяцев до достижения нормализации |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
состояния костного мозга |
|
|
|
|
Каждые 14 дней в течение 1 месяца |
|
|
|
|
терапии; |
|
|
Биохимический анализ крови |
|
1 раз в месяц в течение первых 3 |
|
|
|
месяцев терапии, далее 1 раз в 3 месяца |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
При необходимости оценки токсичности |
|
|
|
|
показан более частый контроль |
|
|
|
|
|
|
14
Таблица 2. Критерии ответа на терапию
Характеристика |
Определение |
|
ответа |
||
|
||
|
Лейкоциты менее 10.0х10^9/л |
|
|
Эозинофилы менее 0.6х10^9/л |
|
|
В гемограмме не повышен процент миелоцитов, промиелоцитов, |
|
|
миелобластов |
|
|
Тромбоциты более 150.0х10^9/л |
|
|
Гемоглобин более 120 г/л |
|
Полный |
Селезенка, печень не пальпируются |
|
Отсутствие всех симптомов и жалоб, обусловленных клональным |
||
гематологический |
||
новообразованием/гиперэозинофилией, за исключением |
||
ответ |
||
развившихся необратимых органических именений, например, |
||
|
||
|
фибропластический эндокардит, очаговое поражение нервной |
|
|
системы |
|
|
Миелограммаы - эозинофилы менее 10%, бласты менее 5%, |
|
|
клеточность не повышена |
|
|
Трепанобиоптат – нормальное соотношение жирового и деятельного |
|
|
костного мозга, а также, клеточных линий миелопоэза |
|
|
|
|
|
Не определяются, обнаруженные в дебюте заболевания: |
|
Полный |
перестройки генов PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 – при FISH- |
|
цитогенетический |
исследовании |
|
ответ |
хромосомные аномалии – методом СЦИ при анализе не менее 20 |
|
|
метафаз |
|
|
|
|
Молекулярный |
Не определяются, обнаруженные в дебюте заболевания молекулярные |
|
ответ |
маркеры: FIP1L1-PDGFRA, ETV6-PDGFRB |
Первым признаком эффективности иматиниба является быстрая нормализация числа эозинофилов периферической крови. В большинстве случаев это происходит в первые 1 - 3
недели лечения. Как правило, в эти же сроки нормализуется уровень лейкоцитов, исчезают их формулы незрелые клетки. Сроки наступления МО отражают общую быструю динамику ответа и составляют до четырех месяцев терапии. В единичных случаях FIP1L1-PDGFRA-позитивном новообразовании было зафиксировано более позднее наступление МО (после 12-го месяца), не повлиявшее на безрецидивную выживаемость [6].
Эозинофилия свыше 1.0х10^9/л, сохраняющаяся более 4 недель, либо появление в любые сроки признаков прогрессии заболевания, являются показанием к повышению дозы иматиниба:
15