Московского государственного медицинского университета
им. И.М. Сеченова
Нарушения пищеводного клиренса при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и возможности их коррекции
О.А. Сторонова
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) - это симптомокомплекс, развивающийся вследствие хронического воздействия желудочно-пищеводного рефлюктата на слизистую оболочку (СО) пищевода, сопровождающийся ее воспалительными изменениями и в ряде случаев осложнениями. В патогенезе ГЭРБ помимо снижения функции антирефлюксного барьера первостепенное значение имеет такой фактор, как нарушение клиренса пищевода. Кроме того, на развитие рефлюкса влияют повышение внутрибрюшного давления, нарушение опорожнения желудка.
Таким образом, ГЭРБ - это кислотозависимое заболевание, развивающееся на фоне первичного нарушения двигательной функции верхних отделов пищеварительного тракта. В патогенезе неэрозивной рефлюксной болезни (НЭРБ) важную роль играют особенности СО пищевода [3].
В результате секреции соляной кислоты показатель рН содержимого тела желудка в норме составляет 1,5-2,0. При этом содержимое пищевода имеет показатели рН, близкие к нейтральным (6,0-7,0). Во время гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) рН в дистальном отделе пищевода значительно смещается в сторону низких значений за счет кислого содержимого желудка. Продолжительный контакт слизистой пищевода с кислым рефлюктатом, содержащим, кроме того, пепсин, способствует развитию ее воспаления. Повреждающие свойства рефлюктата могут быть обусловлены наличием в его составе помимо соляной кислоты и пепсина таких веществ, как желчные кислоты, лизолецитин, ферменты, бикарбонаты, входящие в состав содержимого двенадцатиперстной кишки. Это наблюдается при дуоденогастральном рефлюксе и характеризуется смещением рН пищевода в сторону высоких значений. Повреждение СО пищевода содержимым двенадцатиперстной кишки не может быть предотвращено назначением только антисекреторных препаратов.
Защитный механизм, устраняющий изменения интраэзофагеального рН как в сторону низких (ниже 4), так и высоких показателей, называется пищеводным клиренсом, который определяют как время элиминации химического раздражителя из полости пищевода. Пищеводный клиренс во время 24-часовой внутрипищеводной рН-метрии анализируется в положении пациента лежа. При этом очищение пищевода состоит из объемного (механического) и химического клиренса, включающих соответственно двигательную активность пищевода и саливацию. Нарушения этих звеньев способствуют снижению очищения пищевода от попавшего в него кислого или щелочного содержимого [6].
Объемный клиренс напрямую зависит как от первичной перистальтики, инициируемой актом глотания (в среднем с периодичностью 60 волн в час), так и вторичной перистальтики, наблюдающейся в отсутствии глотания в ответ на растяжение стенки пищевода и/или смещение показателей внутрипросветного рН, а химический клиренс - от процесса слюноотделения и состава слюны (содержащиеся в слюне бикарбонаты нейтрализуют кислое содержимое). Глоток слюны (рН 7,8-8) является ключевой составляющей химического пищеводного клиренса и восстановления рН в пищеводе до нормальных показателей. Требуется около 7 мл слюны для того, чтобы нейтрализовать 1 мл соляной кислоты, при этом обычная скорость слюноотделения составляет 0,5 мл/мин. Таким образом, вещества, усиливающие слюноотделение (леденцы или сосательные таблетки, жвачка и др.), ускоряют пищеводный клиренс, между тем как пониженное слюноотделение или замена слюны на эквивалентное количество воды замедляют очищение пищевода от кислоты. Во время сна слюноотделение замедляется, но пищеводный клиренс все же сохраняется благодаря выработке бикарбонатов железами слизистой пищевода, хотя и в гораздо меньшей степени.
Степень повреждения СО пищевода и частота возникновения симптомов ГЭРБ определяются длительностью экспозиции рефлюктата в пищеводе. Доказано, что экспериментально индуцированный или спонтанный рефлюкс у пациентов с ГЭРБ сопровождается удлинением времени пищеводного клиренса в 2-3 раза по сравнению с таковым у пациентов без диагностированной ГЭРБ [11].
Химический клиренс изучается при помощи рН-метрии [15], а объемный - при исследовании двигательной функции пищевода методом манометрии, импеданса, видеофлюороскопии, сцинтиграфии [17]. К снижению объемного клиренса при ГЭРБ ведет нарушение двигательной активности, а именно неэффективная моторика пищевода (НМП), относящаяся к гипомоторным нарушениям перистальтики. О НМП говорят тогда, когда амплитуда перистальтической волны в дистальном отделе пищевода оказывается ниже 20 мм рт. ст. более чем в 30% влажных глотков [4], а также когда регистрируются одновременные сокращения с низкой амплитудой волн, непроведенная перистальтическая волна и/или полное отсутствие перистальтики.
Целью работы, выполненной M. Simrйn и соавт. [16], было оценить влияние нарушения двигательной активности грудного отдела пищевода, а именно НМП, и гравитации на время пищеводного клиренса путем одновременного выполнения пролонгированной рН-метрии, манометрии и внутрипросветного импеданса. В исследование было включено 13 здоровых добровольцев, у которых вызывали нарушение моторики пищевода путем введения 50 мг силденафила. При этом увеличение выработки цГМФ, вызванное силденафилом, не влияло на секрецию слюнных желез [7], т. е. на химический клиренс. У пациентов с нарушением моторики в 30 и 75% влажных глотков регистрировались одинаковые показатели удлинения времени пищеводного клиренса, а значительное его увеличение отмечалось при признаках НМП, выявляемых более чем в 80% глотков, т. е. достоверной корреляции между частотой нарушений моторики и временем клиренса не наблюдалось.
Таким образом, у пациентов с нормальной перистальтической активностью пищеводный клиренс не нарушается. При умеренных расстройствах моторики пищевода не выявлено существенной разницы во времени пищеводного клиренса в положениях лежа и стоя, а при выраженных нарушениях время клиренса достоверно увеличивалось в положении лежа (р<0,05). При рН ниже 4 может регистрироваться повторный рефлюкс, так называемый «ре-рефлюкс», вследствие чего происходит удлинение времени пищеводного клиренса. В основном ре-рефлюксы происходят в положении лежа, однако они могут наблюдаться и в положении стоя у пациентов с НЭРБ (рис. 1).
Рис. 1. Пациентка Н., 35 лет. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: катаральный рефлюкс-эзофагит. Кислый рефлюкс, замедленный пищеводный клиренс и кислый ре-рефлюкс. 1 - рефлюкс, 2 - ре-рефлюкс
Известно, что нормальная перистальтика пищевода необходима не только для осуществления объемного клиренса, но и для транспорта слюны в дистальные отделы пищевода, что обусловливает ее участие и в химическом клиренсе. Это подтверждается тем, что у одного и того же пациента в положении лежа и стоя определяется разное время клиренса, объясняемое помимо перистальтической активности гравитацией. В эксперименте после угнетения двигательной активности силденафилом у больных в положении стоя не наблюдалось снижения времени химического клиренса, так как слюна достигала дистального отдела пищевода под действием глотка и силы гравитации.
Ряд работ посвящен изучению второго компонента пищеводного клиренса - слюнообразованию. В исследовании C.H. Kao и соавт. [11] установлено, что у пациентов с рефлюкс-эзофагитом (РЭ) снижена функция слюнообразования. В процессе сцинтиграфии с внутривенным введением вещества, меченного Tc99m, на 1-й и 15-й минутах изучался уровень поглощения последнего тканью слюнных желез у больных с РЭ и у группы здоровых добровольцев. Затем испытуемые принимали 200 мг аскорбиновой кислоты per os, что стимулировало слюноотделение. В ходе исследования было выявлено снижение накопления атомов технеция тканью слюнных желез и угнетение максимального уровня секреции слюны у пациентов с РЭ по сравнению с группой здоровых добровольцев.
Как было сказано выше, во время сна снижается образование слюны, что может быть причиной ухудшения течения заболевания. Во-первых, уменьшается собственно нейтрализующее действие слюны на рефлюктат, а во-вторых, ночное снижение синтеза слюны ведет к уменьшению первичной перистальтики пищевода, индуцированной глотанием, и как следствие к снижению объемного (механического) клиренса, увеличивая время контакта кислоты со слизистой пищевода [8]. При угнетении первичной перистальтики основой механического клиренса становятся вторичные сокращения стенки пищевода [2].
Саливация угнетается также у курильщиков и пациентов, принимающих лекарства с антихолинергическим эффектом, что удлиняет время химического пищеводного клиренса [10].
Важный компонент защиты слизистой пищевода, ее способность противостоять повреждающему действию забрасываемого содержимого (резистентность), складывается из предэпителиальных, эпителиальных и постэпителиальных защитных факторов. К предэпителиальным факторам относят слой слизи, неперемешиваемый водный слой, активную секрецию бикарбонатных ионов. Эпителиальный уровень защиты складывается из структурного (клеточные мембраны, межклеточные соединительные комплексы) и функционального (эпителиальный транспорт Na+/ H+, Na+-зависимый Cl-/HCO3-; внутриклеточные и внеклеточные буферные системы; клеточная пролиферация и дифференцировка) компонентов. Постэпителиальным защитным механизмом являются кровоснабжение слизистой, кислотно-щелочное равновесие ткани [1].
Чтобы улучшить пищеводный клиренс у больных ГЭРБ, лекарственное воздействие должно быть комплексным: влиять на координирование двигательной функции пищевода, слюнообразование и/или повышение резистентности СО. При этом следует увеличить амплитуду сокращений стенки грудного отдела пищевода до уровня более чем 20 мм рт. ст (по результатам, полученным на отечественном приборе "Гастроскан-Д" производства "Исток-Система"), уменьшить количество эпизодов «незавершенной» первичной перистальтики, улучшить пропульсивную функцию, выполняемую первичной и вторичной перистальтикой, усилить слюнообразование и повысить факторы защиты слизистой оболочки.
Препаратом, влияющим на факторы агрессии путем их нейтрализации и факторы защиты путем повышения их эффективности, является Смекта®. Смекта (активное вещество - диоктаэдрический смектит) - это препарат природного происхождения, обладающий выраженным протективным действием в отношении слизистой оболочки органов пищеварительного тракта, а также адсорбционными свойствами.
Хорошо известно положительное влияние Смекты на динамику клинической картины ГЭРБ - препарат быстро и надежно купирует изжогу у большинства пациентов как с кислым, так и щелочным рефлюксом. Он улучшает реологические свойства слизи, повышая вязкость последней, увеличивая резистентность слизистой к воздействию химических раздражителей, образуя поливалентные связи с гликопротеинами слизи и увеличивая ее количество.
Смекта обладает отчетливым адсорбционным действием, которое объясняется ее дискоидно-кристаллической структурой, выраженной способностью к связыванию ионов водорода соляной кислоты, солей желчных кислот, лизолецитина, а также микроорганизмов (способствует элиминации бактерии Helicobacter pylori) и их токсинов, защищая слизистую оболочку [1]. Благодаря высокой пластической вязкости Смекта отличается выраженной обволакивающей способностью в отношении СО пищеварительной системы.
Препарат имеет высокий уровень безопасности - разрешен к применению у детей (с рождения), у беременных и кормящих женщин. Это чрезвычайно важно в связи с высокой частотой выявления ГЭРБ в этих группах. Способность Смекты к связыванию солей желчных кислот и лизолецитина изучалась группой французских исследователей [18]. В процессе научно-исследовательской работы, выполненной на приготовленных растворах ряда химических соединений (дигидроксилата желчных кислот, глико- и тауродеоксихолата или тригидроксилата холата и таурохолата; лизолецитина) с рН 1,8-3,5 и 6,0, опытным путем была проведена сравнительная оценка адсорбирующих свойств Смекты и холестирамина.
Важен тот факт, что адсорбирующая способность Смекты относительно солей желчных кислот не зависела от уровня рН раствора, в то время как холестирамин лучше адсорбировал в нейтральной и хуже в кислой среде. Лизолецитин более интенсивно адсорбировался Смектой (90%), чем холестирамином (70%). Интенсивность адсорбции не зависела от рН и времени контакта. В результате исследования получены данные подтверждающие то, что Смекта® обладает более выраженным связывающим эффектом на желчные кислоты и лизолецитин, чем холестирамин. Это объясняет ее протективное действие в отношении верхних отделов пищеварительного тракта при смешанных рефлюксах.
Способность Смекты оказывать протективное действие путем образования поливалентных связей с гликопротеинами слизи, увеличения количества слизи и нейтрализующего действия на пепсин доказана в исследовании in vivo A. Leonard и соавт. [12].
H.S. Winter и соавт. [19] при проведении гистологического исследования показали, что увеличение числа интраэпителиальных лейкоцитов в слизистой пищевода является специфическим маркёром рефлюкс-индуцированного эзофагита (специфичность 94%). Выраженность инфильтрации коррелировала с тяжестью РЭ и процентом времени с рН<4 (р<0,05).
Опираясь на данные предыдущего исследования, B. Le. Luyer и соавт. [13] изучили эффективность протективного действия Смекты, проанализировав клиническую картину, результаты эндоскопического и гистологического исследований у больных с рефлюкс-эзофагитом до и после лечения указанным препаратом. В двойное слепое плацебоконтролируемое исследование было включено 28 пациентов, у которых наблюдалась ежедневная регургитация. При эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) выявлялся катаральный РЭ, при гистологическом исследовании - полиморфноклеточная интраэпителиальная инфильтрация, утолщение базальной мембраны. Пациентам первой группы (n=15) назначали 30-дневное лечение Смектой в дозе 1 пакетик 3 раза в сутки, а вторая группа (n=13) получала плацебо.