Применительно к проблематике диссертации результативно использован комплекс существующих клинических, инструментальных и молекулярно-генетических методов исследования при обследовании 326 пациентов со стабильной формой ИБС основной группы и 101 человека группы сравнения.
Изложены новые данные о состоянии нейропсихологического статуса пациентов со стабильной формой ИБС, структуре и динамике его нарушений при проведении коронарного шунтирования (КШ); раскрыто многообразие факторов, повышающих вероятность развития ранней и стойкой послеоперационной когнитивной дисфункции, с определением их роли в различные периоды оценки когнитивных нарушений; изучен вклад системной воспалительной реакции в реализации повреждения головного мозга и развитии когнитивных нарушений.
Значение полученных соискателем результатов исследования для практики подтверждается тем, что разработаны и внедрены результаты исследования в практическую деятельность медицинских учреждений: клинику ФГБНУ «НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» (650002, г. Кемерово, Сосновый бульвар, 6), МБУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер» (650002, г. Кемерово, Сосновый бульвар, 6), ФГБНУ «НИИ кардиологии» (634012, г. Томск, ул. Киевская, 111 А), КГБУЗ «Алтайский краевой кардиологический диспансер (656055, г. Барнаул, ул. Малахова, 46); в учебный и научный процесс на кафедре кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГБОУ ВПО «Кемеровская медицинская академия» Минздрава России (650029, г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22 А); определен способ профилактики ранней послеоперационной когнитивной дисфункции у пациентов после коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения (патент РФ №2523450); создана программа для ЭВМ «Прогноз ранней послеоперационной когнитивной дисфункции у пациентов, перенесших коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения на основе комплексного оценивания системного воспаления»: свидетельство о гос. регистрации программы для ЭВМ №2016610238; представлены методические рекомендации «Ранняя послеоперационная когнитивная дисфункция у пациентов при коронарном шунтировании. Методы диагностики» для кардиологов, кардиохирургов.
Оценка достоверности результатов исследования выявила, что теория построена на известных данных о развитии когнитивных нарушений у пациентов после кардиохирургических вмешательств; идея базируется на отсутствии единого подхода к профилактике и диагностике послеоперационной когнитивной дисфункции; использованы сравнения с результатами работ Л.
А. Бокерия, Е.З. Голуховой (2011-2015), P.D. Raymond (2006), O.A. Seines (2007), E. Kozora (2010) и др.; установлены сопоставимые данные с исследованиями S. Silbert (2004), Y. Kadoi (2006), R.A. Whitmer (2009), M. Siepe (2011), J.H. Krannich (2012), в которых показана значимость периоперационных факторов для развития неблагоприятных когнитивных исходов у пациентов после КШ, определена высокая частота развития ранней послеоперационной когнитивной дисфункции в исследованиях Л.А. Бокерия (2008), М. Newman (2007), стойкой послеоперационной когнитивной дисфункции в исследованиях F.W Lombard (2010), X. Sun (2012), K.S. Funder (2009); использованы в работе современные лабораторные и инструментальные методы верификации диагноза; современные биохимические методики на сертифицированном оборудовании, адекватные по объему исследуемая и контрольные группы (взято под наблюдение 326 пациентов, перенесших коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения, 40 здоровых лиц той же возрастной группы для сравнительной оценки состояния нейропсихологического статуса и 61 человек для проведения генетического субисследования), современные методы статистической обработки, что позволяет с высоким уровнем доверия относиться к полученным результатам.
Диссертация Жидковой Ирины Игоревны на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.05 - кардиология, медицинские науки «Связь аллельных вариантов генов Toll-like рецепторов с клинико-функциональной характеристикой пациентов с ишемической болезнью сердца» выполнена в лаборатории патологии кровообращения отдела мультифокального атеросклероза и лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной и клинической кардиологии ФГБНУ «НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний». Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор Барбараш Ольга Леонидовна, директор ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний». Научный консультант - доктор медицинских наук Головкин Алексей Сергеевич, старший научный сотрудник Института молекулярной биологии и генетики ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России. Разработанная тема выполнялась в рамках программы «Факторы риска и клинико-патогенетические аспекты формирования мультифокального поражения при атеросклерозе в условиях крупного промышленного региона» (№ гос. регистрации 01200964453) и программы «Вклад генетических, иммунологических и метаболических факторов в развитие атеросклероза различной локализации, формирование патогегенетически обоснованного подхода к лечебно-диагностическим мероприятиям в условиях крупного промышленного региона Сибири (№ гос. регистрации 01201281884).
Диссертационным советом было отмечено, что на основании выполненных соискателем исследований разработана новая научная идея о вкладе генов рецепторов врожденного иммунитета (TLRs) в патогенез ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений, обогащающая научную концепцию о генетическом субстрате атеросклероза; предложены новые подходы к оптимизации вторичной профилактики ИБС с использованием данных генотипирования; доказана перспективность определения наиболее важных для пациентов со стабильной стенокардией вариантных аллелей полиморфных сайтов генов системы Toll-like рецепторов (TLRs) - rs5743551 гена TLR1, rs3804099 гена TLR2, rs3775073 гена TLR6, ассоциированных с традиционными факторами сердечно-сосудистого риска (нарушениями липидного и углеводного обменов, формированием избыточной массы тела), тяжестью течения ИБС и высоким риском развития сердечно-сосудистых событий.
Теоретическая значимость исследования обоснована тем, что доказана роль генов рецепторов врожденного иммунитета (TLRs) в патогенезе ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений.
Применительно к проблематике диссертации результативно использован комплекс существующих клинических, инструментальных и молекулярно-генетических методов исследования при обследовании 292 пациентов со стабильными проявлениями ИБС (Ме возраста составила 58,0 лет), из них - 239 (81,85%) мужчин и 53 (18,15%) женщин.
Изложены доказательства ассоциации полиморфизмов генов рецепторов врожденного иммунитета (TLRs) с критериями тяжести проявлений ИБС - перенесенных ранее инфарктом миокарда, острым нарушением мозгового кровообращения, характером и степенью поражения коронарного русла, наличием мультифокального атеросклероза; раскрыто влияние пола и возраста пациентов на ассоциативные связи тяжести клинических проявлений ИБС при носительстве отдельных аллельных вариантов генов TLRs: аллель С rs5743551 TLR1 ассоциирован с риском раннего начала ИБС, С/С генотип rs3804099 TLR2 - с рисками развития тяжелых форм атеросклероза, а С/Т генотип - с риском развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) тяжелого функционального класса (ФК) (III-IV) у пациентов в возрасте 55 лет и моложе; Т/С генотип rs3775073 TLR6 ассоциирован с повышенным риском развития инфаркта миокарда у пациентов в возрасте 55 лет и моложе и с риском развития мультифокального атеросклероза у мужчин, а С/G генотип rs5743611 TLR1 - с риском развития выраженного коронарного атеросклероза у женщин с ИБС; изучены аллельные варианты генов TLRs, ассоциированные со снижением риска формирования традиционных факторов риска ИБС и ее более тяжелого клинического течения: аллель G rs4986790 и аллель Т rs4986791 TLR4 ассоциированы со снижением риска развития нарушений углеводного обмена; A/G генотип rs5743810 TLR6 - ассоциирован с низким риском развития гипо-альфа-липопротеи- немии, раннего дебюта ИБС и мультифокального атеросклероза (аллель А); С/Т генотип rs5743551 TLR1 - в отношении риска формирования избыточной массы тела у женщин с ИБС.
Значение полученных соискателем результатов исследования для практики подтверждается тем, что разработаны и внедрены результаты исследования в практическую деятельность МБУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер» (650002, г. Кемерово, Сосновый бульвар, 6); в учебный и научный процесс на кафедрах ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздрава России (650029, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а) и ФГБНУ «НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» (650002, Кемерово г, бульвар Сосновый, 6); определена возможность практического использования результатов исследования для повышения качества вторичной профилактики ИБС; представлены методические рекомендации «Генетические предикторы тяжелого течения ишемической болезни сердца: методические рекомендации для врачей-кардиологов».
Оценка достоверности результатов исследования выявила, что теория построена на известных данных о роли иммуновоспалительного ответа и генетических факторов в патогенезе атеросклероза; идея базируется на отсутствии четких рекомендаций и алгоритмов по использованию генетических маркеров в оценке риска развития и прогрессирования ишемической болезни сердца; использованы сравнения с работами В.Г. Лихо- деда (2010), C. Qian (2013), M.R. Dasu (2013), R. Malgor (2014), D. Sollinger (2014), Ю.А. Крохалевой (2014); Е.В. Константиновой (2014); установлена связь полиморфизмов генов рецепторов врожденного иммунитета (TLRs) с критериями тяжести проявлений атеросклероза (инфарктом миокарда и мозговым инсультом в анамнезе, характер и степень поражения коронарного русла, наличие мультифокального атеросклероза, функциональные классы стенокардии и ХСН), что совпадает с результатами исследований А.С. Симбирцева (2013), R. Medzitov (2001), В.Г. Лиходеда (2010) и М.Ю. Яковлева (2003) о роли TLRs и полиморфизмов их генов в развитии воспалительных реакций и сердечно-сосудистых заболеваний; использовано открытое, одномоментное исследование 292 пациентов со стабильными проявлениями ИБС, проходивших подготовку к операции коронарного шунтирования на базе ФГБНУ «НИИ КПССЗ» с 2011 по 2012 гг.; современные методики верификации диагноза, современные генетические методики, выполненные на сертифицированном оборудовании, адекватная по объему исследуемая группа, критерии включения/исключения, современные методы статистической обработки, что позволяет с высоким уровнем доверия относиться к полученным результатам.
Диссертация Косиновой Александры Александровны на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.05 - кардиология, медицинские науки «Клинико-лабораторные особенности пациентов стабильной стенокардией с нуклеотидными полиморфизмами резистентности к антитромбоцитарным препаратам до и после аортокоронарного шунтирования» выполнена на кафедре терапии ИПО ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России. Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор Гринштейн Юрий Исаевич, ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф.
В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, кафедра терапии ИПО, заведующий кафедрой. Научный консультант - доктор медицинский наук, профессор Савченко Андрей Анатольевич, ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, кафедра физиологии им. А.Т. Пшоника, заведующий кафедрой. Диссертационная работа выполнена по плану НИР ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России (№ гос. регистрации 01201458156).
Диссертационным советом было отмечено, что на основании выполненных соискателем исследований разработана новая научная идея о роли клинических факторов и полиморфизма ге6065 (гена рецепторов к фактору Виллебранда) в развитии резистентности к ацетилсалициловой кислоте (АСК) и клопидогрелу у пациентов со стабильной стенокардией с нуклеотидными полиморфизмами Г85918; гв1126643; ге6065; гв2046934, ге4244285; 4986893, обогащающая научную концепцию о клинико-генетических предикторах резистентности к антитромбоцитарным препаратам; предложено пациентов с наличием генетического предиктора резистентности к АСК - мутантного аллеля полиморфизма гв6065 гена рецепторов к фактору Виллебранда -относить к группе риска развития резистентности к АСК; доказана перспективность дальнейших исследований по изучению клинических и генетических предикторов резистентности к АСК и клопидогрелу у пациентов стабильной стенокардией до и после АКШ.
Теоретическая значимость исследования обоснована тем, что доказана транзиторная резистентность к АСК, где возможными клиническими факторами резистентности к АСК являются: условия искусственного кровообращения, почечная дисфункция, назначение селективных нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) в послеоперационном периоде после аортокоронарного шунтирования (АКШ), сниженная биодоступность кишечнорастворимой формы АСК, воспалительный ответ; носительство мутантного аллеля гв6065 гена рецепторов к фактору Виллебранда - возможный генетический предиктор резистентности к АСК.
Применительно к проблематике диссертации наряду с анамнестическими и клиническими методами результативно использован комплекс существующих инструментальных и молекулярно-генетических методов исследования.
Изложены доказательства, что почечная дисфункция, тромбоцитоз и воспалительный ответ могут рассматриваться как причины недостаточного ответа на клопидогрел; раскрыто отсутствие ассоциации носительства редкого аллеля полиморфизмов генов тромбоцитарных рецепторов к фибриногену (г85918), коллагену (ге1126643), АДФ-рецепторов (г82046934) с развитием резистентности к АСК и отсутствие ассоциации носительства гетерозиготного варианта генотипа 4244285 гена цитохрома Р450 (0209*2), мутантного аллеля гв2046934 (полиморфизм гена тромбоцитар- ного АДФ-рецептора) со снижением стимулированной АДФ и арахидоновой кислотой (АК) агрегации тромбоцитов на терапии АСК+клопидогрел; изучена частота резистентности к АСК (27,1%) и клопидогрелу (3,9%).