надпочечников: АКТГ, калием и ангиотензином II. В отсутствие стимуляторов надпочечники образуют очень мало прегненолона и стероидных гормонов.
Прегненолон трансформируется в глюко-, минералокортикоиды и половые гормоны тремя разными ферментативными реакциями.
Глюкокортикоиды. Основной путь, наблюдаемый в пучковой зоне, включает дегидрирование 3 β-гидроксильной группы прегненолона с образованием прег-5-ен-3,20-диона, который затем подвергается изомеризации в прогестерон. В результате серии гидроксилирований прогестерон превращается в 17 α-оксипрогестерон под влиянием системы 17 α-гидроксилазы, а затем в 17α, 21-диоксипрогестерон (17 α-оксидезоксикортикостерон, 11-дезоксикортизол, соединение S) и, наконец,
вкортизол в ходе 11-гидроксилирования (соединение F).
Укрыс главным кортикостероидом, синтезируемым в коре надпочечников, является кортикостерон; небольшое количество кортикостерона продуцируется и в коре надпочечников человека. Путь синтеза кортикостерона идентичен таковому кортизола, за исключением лишь отсутствия этапа 17 α-гидроксилирования.
Минералокортикоиды. Альдостерон образуется из прегненолона в клетках клубочковой зоны. Она не содержит 17 α-гидроксилазы и поэтому лишена способности синтезировать кортизол. Вместо него образуется кортикостерон, часть которого под действием 18-гидроксилазы превращается
в18-оксикортикостерон, а затем под действием 18-оксистероиддегидрогеназы − в альдостерон. Поскольку 18-оксистероиддегидрогеназа обнаружена только
вклубочковой зоне, считается, что синтез альдостерона ограничен этой зоной.
Половые гормоны. Хотя главным физиологически значимыми стероидными гормонами, продуцируемыми корой надпочечников, являются кортизол и альдостерон, эта железа образует и небольшие количества андрогенов (мужские половые гормоны) и эстрогенов (женские половые гормоны). 17,20-десмолаза превращает 17-оксипрогненолон в дегидроэпиандростерон и 17 α-оксипрогестерон в дегидроэпиандростерон и
4-андростендиол − это слабые андрогены (мужские половые гормоны).
Небольшие количества этих андрогенов превращаются в андрост-4-ен-3,17-дион и тестостерон. По всей вероятности, из тестостерона образуются также небольшие количества эстрогена 17β-эстрадиола.
Тиреоидные гормоны. Главными веществами, используемыми в синтезе тиреоидных гормонов, являются йод и тирозин. Щитовидная железа отличается высокоэффективным механизмом захвата йода из крови, а в качестве источника тирозина она синтезирует и использует крупный гликопротеин тиреоглобулин.
Если тирозин в организме содержится в большом количестве и поступает как из пищевых продуктов, так и из распадающихся эндогенных
6
белков, то йод присутствует лишь в ограниченном количестве и поступает только из пищевых продуктов. В кишечнике в процессе переваривания пищи йод отщепляется, всасывается в виде йодида и в этой форме циркулирует в крови в свободном (несвязанном) состоянии.
Йодид, захватываемый из крови тиреоидными (фолликулярными) клетками, и тиреоглобулин, синтезируемый в этих клетках, секретируются (путем эндоцитоза) во внеклеточное пространство внутри железы, называемое просветом фолликула или коллоидным пространством, окруженное фолликулярными клетками. Но йодид не соединяется с аминокислотами. В просвете фолликула или (что более вероятно) на апикальной поверхности клеток, обращенной в просвет, йодид под влиянием пероксидазы, цитохромоксидазы и флавин-фермента окисляется в атомарный йод и другие окисленные продукты и ковалентно связывается фенольными кольцами тирозиновых остатков, содержащихся в полипептидном каркасе тиреоглобулина. Окисление йода может происходить и неферментативным путем при наличии ионов меди и железа и тирозина, который в дальнейшем акцептирует элементарный йод. Связывание йода с фенольным кольцом происходит только в третьем положении, либо как в третьем, так и в пятом положениях, в результате образуются монойодтирозин (МИТ) и дийодтирозин (ДИТ) соответственно. Этот процесс йодирования тирозиновых остатков тиреоглобулина известен под названием этапа органификации в биосинтезе тиреоидных гормонов. Соотношение в щитовидной железе монойодтирозина и дийодтирзина составляет 1 : 3 или 2 : 3. Йодирование тирозина не требует наличия неповрежденной клеточной структуры железы и может происходить в бесклеточных препаратах железы при помощи фермента тирозинйодиназы, содержащей медь. Фермент локализован в митохондриях и микросомах.
Следует заметить, что лишь 1/3 поглощенного йода используется для синтеза тирозина, а 2/3 удаляется с мочой.
Следующим этапом является конденсация йодтирозинов с образованием йодтиронинов. Все еще оставаясь в структуре тиреоглобулина, молекулы МИТ и ДИТ (МИТ+ДИТ) конденсируются, образуя трийодтиронин (Т3), и подобно этому две молекулы ДИТ (ДИТ+ДИТ) конденсируются, образуя молекулу L-тироксина (Т4). В таком виде, то есть связанные с тиреоглобулином, йодтиронины, равно как и неконденсированные йодтирозины, хранятся в тиреоидном фолликуле. Этот комплекс йодированного тиреоглобулина часто называют коллоидом. Таким образом, тиреоглобулин, составляющий 10% от влажной массы щитовидной железы, служит белком-носителем или предшественником накапливающихся гормонов. Соотношение тироксина и трийодтиронина равно 7 :1.
Таким образом, в норме тироксин продуцируется в значительно большем количестве, чем трийодтиронин. Но последний обладает более высокой специфической активностью, чем Т4 (превосходя его в 5−10 раз по
7
влиянию на метаболизм). Выработка Т3 усиливается в условиях умеренной недостаточности или ограничений снабжения щитовидной железы йодом.
Секреция тиреоидных гормонов − процесс, происходящий в ответ на метаболические потребности и опосредуемый действием тиреотропного гормона (ТТГ) на тиреоидные клетки − предполагает высвобождение гормонов из тиреоглобулина. Этот процесс происходит в апикальной мембране путем поглощения коллоида: содержащего тиреоглобулин (процесс, известный под названием эндоцитоза).
Тиреоглобулин затем гидролизуется в клетке под влиянием протеаз, а высвобождаемые таким образом тиреоидные гормоны выделяются в циркулирующую кровь.
Подводя итог вышесказанному, можно процесс биосинтеза и секреции тиреоидных гормонов подразделить на следующие этапы: биосинтез тиреоглобулина; захват йодида; органификация йодида; конденсация; поглощение клетками и протеолиз коллоида; секреция.
Биосинтез тироксина и трийодтирозина ускоряется под влиянием тиреотропного гормона гипофиза. Этот же гормон активирует протеолиз тиреоглобулина и поступление тиреоидных гормонов в кровь. В этом же направлении влияет возбуждение центральной нервной системы.
В крови 90−95% тироксина и в меньшей степени Т3 обратимо связываются с сывороточными белками (главным образом с α-I- и α-2-глобулинами). Поэтому концентрация белковосвязанного йода (БСЙ) в крови отражает количество йодированных тиреоидных гормонов, поступающих в циркуляцию, и позволяет объективно судить о степени функциональной активности щитовидной железы.
Тироксин и трийодтиронин, связанные с белками, циркулируют в крови в качестве транспортной формы тиреоидных гормонов. Но в клетках эффекторных органов и тканей йодтиронины претерпевают дезаминирование, декарбоксилирование и дейодирование. В результате дезаминирования из Т4 и Т3 получаются тетрайодтиреопропионовая и тетрайодтиреоуксусная (а также соответственно трийодтиреопропионовая и трийодтиреоуксусная) кислоты.
Продукты распада йодтиронинов полностью инактивируются и разрушаются в печени. Отщепившийся йод с желчью поступает в кишечник, оттуда вновь всасывается в кровь и реутилизируется щитовидной железой для биосинтеза новых количеств тиреоидных гормонов. В связи с реутилизацией потеря йода с калом и мочой ограничивается всего лишь 10%. Значение печени и кишечника в реутилизации йода делает понятным, почему стойкие нарушения деятельности пищеварительного тракта могут повлечь за собой состояние относительной недостаточности йода в организме и оказаться одной из этиологических причин спорадической зобной болезни.
Катехоламины. Катехоламины представляют собой дигидроксилированные фенольные амины и включают дофамин, адреналин и норадреналин. Эти соединения продуцируются только в нервной ткани и в
8
тканях, происходящих из нервной цепочки, таких как мозговой слой надпочечников и органы Цукеркандля. Норадреналин обнаруживается главным образом в симпатических нейронах периферической и центральной нервной системы и действует местно как нейротрансмиттер на эффекторные клетки гладких мышц сосудов, мозга и печени. Адреналин продуцируется в основном мозговым слоем надпочечников, откуда поступает в кровоток и действует как гормон на отдаленные органы-мишени. Дофамин выполняет две функции: он служит биосинтетическим предшественником адреналина и норадреналина и действует как местный нейротрансмиттер в определенных областях головного мозга, имеющих отношение к регуляции моторных функций.
Исходным субстратом для их биосинтеза служит аминокислота тирозин. В отличие от того, что наблюдается при биосинтезе тиреоидных гормонов, когда тирозин, также являющийся биосинтетическим предшественником, ковалентно соединен пептидной связью к крупному белку (тиреоглобулину), в синтезе катехоламинов тирозин используется в виде свободной аминокислоты. Тирозин поступает в организм главным образом с пищевыми продуктами, но в некоторой степени образуется и в печени путем гидроксилирования незаменимой аминокислоты фенилаланина.
Этапом, ограничивающим скорость синтеза катехоламинов, является превращение тирозина в ДОФА под действием тирозингидроксилазы. ДОФА подвергается декарбоксилированию (фермент − декарбоксилаза) с образованием дофамина. Дофамин активно транспортируется АТФ-зависимым механизмом в цитоплазматические пузырьки или гранулы, содержащие фермент дофамингидроксилазу. Внутри гранул путем гидроксилирования дофамин превращается в норадреналин, который под влиянием фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы мозгового слоя надпочечников превращается в адреналин.
Секреция идет путем экзоцитоза.
Вообще говоря, эндокринные железы секретируют гормоны в такой форме, которая проявляет активность в тканях-мишенях. Однако в некоторых случаях к окончательному образованию активной формы гормона приводят его метаболические превращения в периферической ткани. Например, тестостерон − главный продукт яичек − в периферических тканях превращается в дигидротестостерон. Именно этот стероид определяет многие (но не все) андрогенные эффекты. Основным активным тиреоидным гормоном является трийодтиронин, однако щитовидная железа продуцирует лишь некоторое его количество, а основное количество гормона образуется в результате монодейодирования тироксина в трийодтиронин в периферических тканях.
Во многих случаях определенная часть циркулирующих в крови гормонов связана с белками плазмы. Достаточно хорошо изучены специфические белки, связывающие в плазме крови инсулин, тироксин,
9
гормон роста, прогестерон, гидрокортизон, кортикостерон и другие гормоны. Гормоны и протеины связаны нековалентной связью, обладающей сравнительно низкой энергией, поэтому эти комплексы легко разрушаются, освобождая гормоны. Комплексирование гормонов с белками дает возможность:
−сохранять часть гормона в неактивной форме;
−защищает гормоны от химических и энзиматических факторов;
−представляет собой одну из транспортных форм гормона,;
−такая форма позволяет резервировать гормон.
Механизм действия гормонов на клетки-эффекторы
Клетка реагирует на тот или иной гормон только в том случае, если имеет к этому гормону рецептор. Особенностью клеточных рецепторов гормонов является способность связывать природные или синтетические гормональные лиганды с высокой специфичностью и активировать реакции, опосредуемые и детерминируемые эффекторными системами клетки. Иными словами, специфический эффект гормона не связан ни с его синтезом, ни с его транспортом, ни с его активацией, не связан он и с особенностями внутриклеточных реакций (поскольку клетка на любое раздражение реагирует лишь в соответствии со своим ферментативным набором и набором внутриклеточных органелл). Специфика определяется лишь наличием рецептора к гормону.
Локализация рецептора к гормону определяется способностью последнего проникать через клеточные мембраны.
По особенностям механизмов взаимодействия клеток с гормонами последние могут быть разделены на два основных типа: первый тип включает белковые гормоны и катехоламины, второй тип − стероидные и тиреоидные. Гормоны первого типа плохо проникают внутрь клетки, действуют на ее поверхности, уже с самого начала требуют внутриклеточных медиаторов, опосредующих их эффекты. Характерной стороной их действия является относительно быстрый эффект, обусловленный тем, что они активируют уже предсуществующие, уже синтезированные в клетке ферменты и другие белки. Биологический эффект связанного с белком и свободного гормона практически одинаков. Гормоны второго типа в свободном виде относительно легко проникают внутрь клетки через плазматические мембраны и поэтому не требуют на первых этапах действия внутриклеточного посредника; для их действия типична глубокая и длительная перестройка клеточного метаболизма, сопряженная с влиянием на биосинтетические процессы и прежде всего на процессы транскрипции в ядре. Эффектом обладают в основном свободные гормоны, связанные же с белком транспортером должны от него отщепиться.
Механизм действия нестероидных гормонов. Для гормонов этой группы показано, что рецептор локализован на поверхности клеточной
10