Учебно-методическое пособие для врачей
Применение октреотида в хирургической гастроэнтерологии
О.А. Аль Сабунчи,
А.А. Ларин,
О.Б. Когут,
М.М. Мутаев,
Р.С. Товмасян,
А.В. Павлычев,
Ф.А. Акилов
Москва 2015
Рецензенты:
· Доктор медицинских наук профессор Э.П. Яковенко
· Доктор медицинских наук профессор М.А. Евсеев
Авторский коллектив:
д.м.н., профессор О.А. Аль Сабунчи, к.м.н., доцент А.А. Ларин, к.м.н., доцент О.Б. Когут, к.м.н., доцент М.М. Мутаев, к.м.н., доцент Р.С. Товмасян, к.м.н. А.В. Павлычев, к.м.н. Ф.А. Акилов
Под редакцией заслуженного врача РФ, доктора медицинских наук, профессора А.А. Щеголева соматостатин язвенный гастродуоденальный
Настоящее пособие для врачей разработано авторским коллективом клиники хирургических болезней РНИМУ и посвящено особенностям применения синтетического аналога соматостатина - октреотида в лечении и профилактике таких состояний как язвенные гастродуоденальные кровотечения, кровотечения портального генеза и различных заболеваний поджелудочной железы. Описана физиологическая роль соматостатина и механизм действия его синтетических аналогов. Показано, что применение октреотида позволяет значительно улучшить результаты лечения больных и снизить частоту осложнений.
Пособие предназначено для практикующих врачей, специализирующихся в области хирургической гастроэнтерологии.
Рекомендовано в печать:
Центральный координационный-методический совет ГОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова
ISBN 5-88458-163-7
Введение
В 1973 г. P. Brazeauetal с соавторами [6] выделили и охарактеризовали вещество, обладающее способностью тормозить высвобождение гормона роста, и предложили называть его соматостатином. В этом же году соматостатин (рилиз-ингибитор, рилизингибирующий фактор соматотропина, соматотропин рилизинг-фактор, ингибирующий фактор гормона роста) был впервые синтезирован в лабораторных условиях в Калифорнии.
В 1977 г. Gellimeni и Shalli получили Нобелевскую премию за научные исследования гормонов гипоталамуса. Gellimeni, в частности, обнаружил, что соматостатин действует по таким же принципам, как и большинство гормонов, вырабатываемых в гипоталамусе.
Пристальное внимание хирургов и гастроэнтерологов к этому гормону связано с тем, что соматостатин и его синтетические аналоги, в частности октреотид, оказывают ингибирующее действие на секрецию соляной кислоты, пепсина и гастрина в желудке, угнетают экзо- и эндокринную функцию поджелудочной железы, моторную активность желудочно-кишечного тракта, уменьшают портальный кровоток, секреторную активность печени, желудка и тонкого кишечника, а также обладают иммуномодулирующим, противовоспалительным и цитопротективным действием.
Перечисленные эффекты обусловили возможность применения соматостатина и его синтетических аналогов при остром панкреатите, панкреонекрозе и хроническом панкреатите; кровотечениях из желудочно-кишечного тракта различного генеза; для профилактики после операционных осложнений при операциях и манипуляциях на поджелудочной железе; при лечении свищей пищеварительного тракта.
В клинике хирургических болезней педиатрического факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им Н.И. Пирогова в течение многих лет проводилась оценка клинической эффективности применения синтетических аналогов соматостатина при этих заболеваниях.
Настоящее пособие предназначено для углубления знаний врачей о возможностях применения синтетических аналогов соматостатина в хирургической практике.
В пособии обобщены как международные данные о применении Октреотида, так и результаты собственного клинического опыта применения "Октреотида ФСинтез" (производство ЗАО "Ф-Синтез", Россия).
Роль соматостатина в регуляции деятельности желудочно-кишечного тракта
Соматостатин образуется в многочисленных ганглиях центральной и периферической нервной системы, в гипоталамусе, в D-клетках слизистой привратника и двенадцатиперстной кишки и островковых клетках поджелудочной железы. Эффекты гормонального воздействия соматостатина реализуются эндокринными, экзокринными, нейрокринными и особенно паракринными путями. Последний путь воздействия обеспечивает непосредственный межклеточный контакт между гормоно-продуцирующей D-клеткой и клеткой-мишенью, что определяет специфичность действия соматостатина. Подавление выделения желудочного сока и пепсина происходит непосредственно в париетальных клетках и основных клетках желудка.
Механизм действия соматостатина на функцию желудочно-кишечного тракта до настоящего времени является предметом исследований. Известно, что соматостатин стимулирует образование ц-АМФ, который играет основную роль в процессе секреции гормонов. Соматостатин препятствует процессу проникновения кальция внутрь секреторных клеток, что было продемонстрировано в эксперименте на изолированной группе клеток поджелудочной железы.
Инфузия пептидов соматостатина человеку приводит к угнетению секреции соматотропина, тиреотропного гормона, инсулина, глюкагона, гормонов пищеварительного тракта (гастрина, вазоактивного интестинального пептида, холецистокинина), снижению секреции соляной кислоты, ферментов поджелудочной железы, уменьшению всасывания жиров и аминокислот. Соматостатин также снижает висцеральный кровоток, венозное давление в портальной системе, давление в печеночных венах, моторику пищеварительного тракта, вызывает сокращение желчного пузыря.
Эффекты соматостатина реализуются путем его взаимодействия со специфическими соматостатиновыми рецепторами (SSTR). В настоящее время известно пять подтипов соматостатиновых рецепторов (SSTR1-5). Кроме того, SSTR2 имеет 2 изоформы- SSTR2Ah и SSTR2B. Соматостатин-14 и соматостатин-28 имеют одинаковое сродство ко всем 5 подтипам этих рецепторов.
Синтетический аналог соматостатина октреотид
Основные механизмы действия октреотида
Октреотид имеет ту же последовательность из 8 аминокислот, что и соматостатин-14, которая определяет биологическую активность вещества. Он является ингибитором эндокринной и экзокринной секреции поджелудочной железы, модулятором моторики кишечника, всасывания электролитов и питательных веществ, секреции желудка и поджелудочной железы. Октреотид уменьшает артериальное кровоснабжение висцеральных органов и портальный кровоток.
Угнетающее действие октреотида на моторику желудка приводит к задержке эвакуации его содержимого и снижению градиента антродуоденального давления. Угнетение моторики кишечника связано с подавлением высвобождения мотилина и взаимодействием со специфическими рецепторами клеточных мембран, приводящим к стимуляции аденилатциклазы. Октреотид существенно снижает магистральный мезентериальный кровоток вследствие непосредственного действия на гладкую мускулатуру мезентериальных сосудов.
Обладая большинством эффектов соматостатина, его синтетический аналог Октреотид имеет более благоприятные фармакокинетические свойства, что расширяет возможности его клинического применения. В отличие от естественного гормона, быстро разрушающегося эндопептидазами и имеющего период полувыведения всего 2-6 мин, период полувыведения октреотида достигает 90 мин. Синтетические аналоги гормона, включая октреотид, обладают высоким сродством к SSTR2 и SSTR5 и почти не действуют на SSTR1 и SSTR4. Сродство октреотида к рецепторам SSTR2 в 3-10 раз превышает таковое естественного гормона.
Октреотид отличается также более продолжительным, нежели у соматостатина, периодом действия в организме. Это объясняется тем, что большая часть (65%) препарата в плазме крови связана с белками (в основном с липопротеинами). Метаболическая стабильность препарата (как в плазме, так и в тканях), малый объем распределения и низкий клиренс синтетического октреотида обеспечивает его длительное действие (до 8-10 ч) и высокую биологическую активность даже после однократной подкожной инъекции. Фармакологический эффект октреотида прямо пропорционален концентрации в плазме крови и не зависит от способа введения [6].
Октреотид вызывает выраженное торможение секреции поджелудочной железы, желудка, печени и тонкой кишки как у животных, так и у человека.
Доказано, что подавление секреции является первичным и связано с непосредственным действием октреотида на секреторные клетки желудка.
Кроме того, октреотид вызывает снижение уровня базального гастрина на 35-40%, а также тормозит выделение стимулированного гастрина.
Известно, что октреотид оказывает ингибирующее влияние на моторику желудка, задерживая эвакуацию и снижая градиент антродуоденального давления. Отмечено, что октреотид ингибирует моторную активность вследствие подавления высвобождения мотилина, а также взаимодействия со специфическими рецепторами клеточных мембран с последующей стимуляцией аденилатциклазы.
Октреотид вызывает уменьшение магистрального мезентериального кровотока. Считают, что октреотид оказывает прямое действие на гладкую мускулатуру мезентериальных сосудов.
Высокая эффективность октреотида в отношении ингибирования желудочной секреции, а также его способность уменьшать кровоток в органах брюшной полости послужили основанием для его использования при пищеводных и гастродуоденальных кровотечениях. Повышая рН желудочного сока до 6,0-6,3, октреотид вызывает усиление агрегации тромбоцитов, что способствует спонтанному гемостазу и препятствует лизису тромба в дефекте сосудистой стенки при кровотечениях.
Октреотид, как и соматостатин, имеет выраженное цитопротективное действие, реализующееся через блокаду цитокининогенеза и продукцию простагландинов.
Таким образом, основными фармакологическими эффектами октреотида, позволяющими использовать его в гастроэнтерологической практике, являются:
· подавление секреции поджелудочной железы, желудка, тонкой кишки и печени;
· уменьшение мезентерального кровотока;
· уменьшение внутрипротокового давления в желчевыводящих путях и поджелудочной железе;
· подавление моторики желудка;
· цитопротективное и противовоспалительное действие по отношению к клеткам паренхимы поджелудочной железы, печени и желудка.
Способ применения и дозы
(Стандартное дозирование)
По 100-300 µг подкожно 3-4 раза в день в течение 5 дней в зависимости от тяжести заболевания, возможно использование препарата в суточной дозе до 1200 µг и внутривенного пути введения (внутривенные инфузии по 25-50 µг /ч).
Меры предосторожности и противопоказания
Меры предосторожности
Следует иметь в виду, что в редких случаях у больных с нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы на фоне терапии октреотидом возможен внезапный рецидив симптомов; препарат следует назначать с осторожностью пациентам с сахарным диабетом, в периоды беременности и кормления грудью. При лечении пациентов с диабетом обязателен контроль уровня глюкозы крови.
Побочные эффекты
· В месте подкожного введения препарата возможны неприятные ощущения.
· В редких случаях описаны: анорексия, тошнота, рвота, схваткообразные боли в животе, метеоризм, послабление стула, диарея, стеаторея, боль в эпигастральной области, напряжение брюшной стенки.
· Снижение толерантности к глюкозе; редко - стойкая гипергликемия, гипогликемия.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к препарату.
Взаимодействие
Отмечено, что октреотид снижает всасывание в кишечнике циклоспорина и замедляет всасывание циметидина. Необходима корректировка доз одновременно применяемых мочегонных средств, Я-адреноблокаторов, антагонистов кальция, инсулина, пероральных гипогликемических препаратов.
При одновременном применении октреотида и бромкриптина биодоступность последнего повышается. Препараты, метаболизирующиеся ферментами системы цитохрома Р 450 и имеющие узкий терапевтический диапазон доз, следует назначать с осторожностью.
Применение октреотида в хирургической гастроэнтерологии
1. Язвенные гастродуоденальные кровотечения
Результаты применения октреотида показали, что использование синтетического аналога способствовало прекращению кровотечений у 80% больных, в то время как применение контрольного препарата было неэффективным.
В дальнейшем в нескольких сравнительных клинических исследованиях было также подтверждено, что октреотид оказал положительное действие более чем в 80% случаев острых сильных желудочно-кишечных кровотечений из язв и эрозий [12].
Медленное капельное (Forrest I-B) венозное кровотечение из язвы удается остановить у 88-100% пациентов с помощью внутривенного введения октреотида в дозе до 1200 µг в сутки [12]. Обычно рекомендованный режим дозирования октреотида при данной патологии - 100 µг внутривенно струйно, а затем внутривенные инфузии по 25-50 µг /ч в течение 1-5 дней.
После остановки кровотечения, в дальнейшем пациентам проводится консервативное лечение. Введение в лечебную программу таких больных октреотида в дозировке по 100-200 µг 3 раза в сутки подкожно в течение 3-5 дней позволяет избежать развития рецидива кровотечения у 52% пациентов. По нашим данным, подобная схема назначения октреотида позволяет избежать рецидива язвенного кровотечения в 73% случаев так как октреотид эффективно подавляет желудочную кислотопродукцию и стабилизирует уровень внутрижелудочного рН выше 6.