Статья: Применение препаратов гиалуроновой кислоты в ортопедии и стоматологии

Данный способ позволяет получать субстанцию без белковых примесей, однако существует риск ее загрязнения бактериальными эндотоксинами и фрагментами нуклеиновых кислот ДНК и РНК.

Препараты ГлК. Первое упоминание о необычном полисахариде как о выделенном и охарактеризованном новом биополимере было сделано в работе Karl Meyer и John Palmer, опубликованной в Journal of Biological Chemistry в 1934 г. [38].

Название «гиалуроновая кислота» авторы открытия составили, опираясь на термины hyaloid -- «стекловидное тело» и uronic acid -- «уроновая кислота». Kendali, Heidelberger и Dawson в 1937 г. сообщили о выделении из культуральной жидкости гемолитического стрептококка полисахарида, осаждающегося уксусной кислотой и этиловым спиртом. Впоследствии присутствие ГлК было обнаружено практически во всех видах тканей живых организмов. Первые исследования использования ГлК при ОА коленного сустава у человека были выполнены в начале 1970-х годов Rydell и Balasz, Peyron и Balasz и через несколько лет - Weiss и et. al. Первый коммерческий препарат ГлК Хеалон (Healon) был создан в 1980 г. Шведской компанией Pharmacia AB.

В Японии и Италии внутрисуставное введение препаратов ГлК при ОА внедрено в клиническую практику в 1987 г., в Канаде в 1992 г., в странах Европы в 1995 г. В 1998 г. применение ГлК для внутрисуставного введения при ОА было одобрено FDA в США.

Впоследствии начинается эра многочисленных клинических исследований применения ГлК. Наряду с клиническими исследованиями продолжаются исследования новых путей получения ГлК. В настоящее время препараты ГлК широко используются во всем мире. Стоимость подобного лечения очень высока, затраты на одно введение составляют от 110 до 230$. В Австрии социальной страховой системой ежегодно на компенсацию расходов на лечение препаратами ГлК тратится более 10 млн €. В США данные затраты также покрываются страховыми системами и стоимость разового курса лечения у одного пациента может превышать 1000$ [39].

Большинство противоречий в данных по эффективности и безопасности ГлК связаны с различиями конкретных препаратов. Гиалуронат натрия, используемый для введения в суставы, может иметь различную молекулярную массу, быть животного (а именно птичьего, из куриных гребней) происхождения либо полностью синтетическим, с линейной или поперечно сшитой структурой полимера, выпускаться в разных концентрациях и объемах на одно введение. В Таблице 1 представлены современные препараты ГлК [40-42].

Таблица 1 Современные препараты ГЛК

Препараты ГлК с низкой молекулярной массой довольно хорошо переносятся пациентами при внутрисуставном введении. Низкая молекулярная масса обусловливает быстрое расщепление молекул ГлК в суставе и тканях, при внутрисуставном введении элиминируется из синовиальной жидкости в течение 2-3 дней. Они предназначены в основном для купирования боли в острых случаях ОА [43]. Данные литературы авторов дают основания намеренно использовать низкомолекулярные препараты ГлК (500-750 кДа) животного происхождения для внесуставных инъекций [44]. Речь идет о таких локализациях, где имеется синовиальная ткань и ГлК природно вырабатывается для осуществления метаболических процессов, в частности о синовиальных влагалищах и синовиальных оболочках сухожилий при хроническом воспалении в этой зоне (тендиниты, теносиновиты, бурситы). Препараты ГлК со средней молекулярной массой представляют самую большую группу. Все они являются продуктами бактериальной ферментации и в большинстве случаев неплохо переносятся пациентами, но также, как и препараты с низкой молекулярной массой требуют от 3 до 5 инъекций на курс. Отличительной чертой некоторых препаратов из этой группы является возможность их использования для введения в полость сустава сразу после артроскопического вмешательства для скорейшего восстановления внутрисуставного метаболизма.

Препараты с высокой молекулярной массой демонстрируют наиболее длительный обезболивающий эффект; одним из объяснений этого является увеличение периода выведения препарата из сустава [45, 46].

Препараты ГлК с активными сопутствующими добавками составляют отдельную группу, так как наряду с описанными свойствами получают новые качества. Так, маннитол обусловливает дегидратирующий эффект, что может быть полезно у пациентов с внутрисуставным воспалением. Маннитол эффективно связывает свободные радикалы, защищая молекулы ГлК от деполимеризации [34]. Его введение не изменяет реологические свойства растворов ГлК [43].

Содержание сукцинат натрия, который оказывает анаболическое действие, стимулируя образование компонентов синовиальной жидкости, а также нормализует внутриклеточный метаболизм хрящевой ткани. Особую группу составляют препараты ГлК с наличием перекрестных молекул (cross-linked), что приводит к образованию смеси из полимеров. Эти формы различны и отличаются от немодифицированного ГлК. Наличие значительного количества межмолекулярных поперечных связей позволяет увеличивает время нахождения препарата в суставе и добиться более выраженного обезболивающего эффекта за счет улучшения амортизационных свойств СЖ. Инновационные технологии, используемые при производстве этой группы препаратов, обеспечили появление уникальных свойств. Большое количество поперечных связей и структура молекул позволяют осуществлять одну инъекцию в сустав. Период полураспада может приближаться к 4 неделям, что создает предпосылки для длительного катаболизма. Переход от 3-5 инъекций к однократному введению -- значимое клиническое преимущество. Cross-linked предназначены только для интраартикулярного введения.

Сила ответа на локальное введение препаратов ГлК разной молекулярной массы широко обсуждается в научной литературе [47]. Метаанализ 68 исследований по сравнению эффективности препаратов ГлК в зависимости от молекулярной массы ((<3000 кДа и >3000 кДа) продемонстрировал предпочтение продуктов с высокой молекулярной массой.

У пациентов, получивших ГлК с молекулярной массой >3000 кДа, средний балл боли оказался ниже через 26 нед. после введения, а частота прекращения приема препарата из-за развития побочных эффектов значительно меньше [48].

Обеспечение необходимых биофизических качеств и длительность нахождения введенного вещества в полости сустава для вязкоупругих медицинских изделий на основе ГлК достигается увеличением молекулярной массы полимера до уровня, близкого к показателям ГлК СЖ здоровых суставов >3000 кДа (в идеале -- около 5000-6000 кДа), что редко свойственно препаратам с линейной структурой.

Показания для применения препаратов ГлК. Расширение спектра биологических эффектов внутрисуставного введения ГлК можно достигнуть посредством использования комбинаций ГлК (в одной процедуре или в одном терапевтическом курсе), например, с полинуклеотидами, хондроитин сульфатом, плазмой, обогащенной тромбоцитами и др. Для верификации показаний использования ГлК при различных патологиях в 2023 г. в Москве был организован Экспертный совет врачей, в который вошли травматологи-ортопеды и ревматологи, ежедневная клиническая практика которых связана с лечением пациентов с ОА различной локализации.

Результатом работы Экспертного совета стало создание Консенсуса, в котором подробно расписаны схемы локальной инъекционной терапии с использованием препаратов ГлК (условия проведения, продолжительность курса) при следующих заболеваниях [49]: адгезивный капсулит плечевого сустава; подакромиальный импиджмент- синдром, повреждение сухожилий вращательной манжеты плеча (частичное повреждение, не разрыв), поддельтовидно-подакромиальный бурсит; ризартроз; акромиально-ключичный и грудино-ключичный артроз; артроз межфаланговых суставов, узелки Гебердена и Бушара; «щелкающий» палец, стенозирующий тендинит сгибателей пальцев кисти, болезнь Нотта, А1-лигаментит, «trigger finger»; спондилоартроз; коксартроз; гонартроз; «изолированный» пателлофеморальный артроз; крузартроз; подострый и хронический период после пластики передней крестообразной связки; плантарный фасциит; тендиниты;синдром де Кервена, стенозирующий тендовагинит 1 компартмента разгибателей на уровне запястья; асептический некроз, аваскулярный остеонекроз и его частные виды; изолированное повреждение мениска коленного сустава.

Большинство участников Экспертного совета сошлись во мнении о том, что линейную ГлК относительно низкой молекулярной массы не следует вводить вместе с препаратами тропоколлагена ввиду их разного механизма действия и точек приложения, а также о нецелесообразности сочетания ГКС и ГК. Кроме того, по мнению большинства экспертов, ГлК малоэффективна при энтезопатиях, контрактуре Дюпюитрена, туннельных мононевропатических синдромах, синдроме запястного канала, ахиллобурсите.

ГлК после операций при травмах сухожилий и тендинопатиях. В обзоре 2014 г. В хирургия сгибателей кисти доказана: больший объем активных движений и функции пальцев, более раннее восстановление трудоспособности, возвращение к повседневной деятельности, уменьшение объема рубцов и грануляционной ткани и спаек после шва сухожилия, улучшение скольжения, и ускорение заживления тканей. Применение при тендинопатии области локтевого сустава, собственной связки надколенника, и сухожилий вращательной манжеты плеча: уменьшение болевого синдрома, улучшение функции.

В одном из исследований изучался препарат молекулярной массой 1,9 млн. Да [50].

ГлК в стоматологии. В последние годы препараты ГлК получили довольно широкое применение в стоматологии, что связано с большим числом важных биологических функций, в которых задействована ГлК: повышение иммунитета в ротовой полости, улучшение регенерации клеток, поддержание водного баланса тканей, обеспечение необходимой вязкости синовиальной жидкости, упругости суставных хрящей, стабилизации межклеточного пространства, предохранение тканей от проникновения вирусов и бактерий.

Препараты ГлК используются при заболеваниях височно-нижнечелюстного сустава (ВНЧС): ОА I-III стадии; посттравматические изменения ВНЧС; профилактика ОА при повышенном тонусе жевательных мышц и работе суставов с перегрузкой при нарушениях прикуса.

Препараты на основе ГлК показали высокую эффективность заживления ран после экстракции зубов и остеотомии. Также ГлК улучшает фиксацию костнопластических материалов, которые часто используются в имплантологии [51, 52].

Кроме того, препараты на основе ГлК восстанавливают объем межзубных сосочков класса 1 (по классификации дефектов межзубных сосочков Норланда и Тарнова), остановливают рецессию десен, восполняя недостающий объем тканей при воспалительных заболеваниях ротовой полости, в том числе при заболеваниях тканей пародонта (пародонтитах, гингивитах).

После инъекций препаратами ГлК в деснах нормализуется водно-солевой обмен, повышается эластичность и сопротивляемость (https://revident.life/). Эффект от инъекций ГлК виден сразу после процедуры и сохраняется на протяжении длительного времени [53].

Таким образом, с помощью препаратов на основе ГлК можно избежать хирургических методов лечения. Ранее подобные дефекты можно было устранить только с помощью лоскутных операций. Также препараты ГлК можно использовать и в профилактических целях во избежании периимплантитов, рецессий и развития атрофии альвеолярных сосочков.

На сегодняшний день самыми популярными и высокоэффективными препаратами на основе ГлК являются: Revident; Revident+; Dental HyalRepair-02; Dental HyalRepair-10. Данные препараты зарегистрированы в РФ и одобрены Стоматологической ассоциацией России (https://e-stomatology. ru/star/approved/list_products/).

Препараты на основе нативной ГлК c молекулярной массой до 3,3 МДа быстро проникают в ткани и оказывают выраженный терапевтический эффект, выполняют функцию биологического барьера, замедляя проникновение бактерий, способствуют процессу заживления при периимплантите, а также блокируют производство цитокинов, ответственных за воспалительный процесс, тем самым уменьшает послеоперационный отек и болезненность после имплантаций.

Кроме того, ГлК предотвращает распространение воспаления на кость и окружающие её мягкие ткани, способствует заживлению ран после остеотомии, экстракции зуба и резекции верхушки корня зуба [51, 53].

Препараты на основе ГлК с перекрестно-сшитой структурой и молекулярную массой до 80 МДа имеют более вязкую консистенцию. Использование ГлК с перекрестно-сшитой структурой способствует поддержанию и ускорению процессов заживления раны после имплантологической операции благодаря противовоспалительным свойствам.

Одновременно усиливается процесс образования новых остеобластов, что приводит к ускорению остеоинтеграции имплантата или соответственно к более быстрой модификации аугментационного материала (https://revident.life/). Так при проведении операций синус-лифтинга с использованием композиции остеокондуктивного костнопластического материала и препаратов биомодифицированной ГлК отмечается более значительное повышение плотности костной ткани в более ранние сроки, нежели при аналогичных операциях с использованием остеокондуктивного костнопластического материала в комбинации с физиологическим раствором [54].

Использование препаратов на основе ГлК с более высокой молекулярной массой и перекрестно-сшитой структурой предотвращает смещение аугментационного материала и обеспечивает стабильность объема.

Применение высокомолекулярной ГлК в области латеральной аугментационной хирургии является клинической альтернативой стоматологическим мембранам. Она эффективно фиксирует аугментационный материал независимо от того, является он аутотрансплантатом или аллогенным трансплантатом, и выполняет функцию биологической мембраны.