Применение препаратов гиалуроновой кислоты в ортопедии и стоматологии
Яриков А.В. Яриков А.В., канд. мед. наук, Приволжский окружной медицинский центр ФМБА; Городская клиническая больница №39; Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского, г. Нижний Новгород, Россия, , Румянцева Е.В. Румянцева Е.В., Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского, г. Нижний Новгород, Россия, , Худошин Н.А. Худошин Н.А., Федеральный Сибирский научно-клинический центр Федерального медико-биологического агентства России, г. Красноярск, Россия, ,
Соснин А.Г. Соснин А.Г., Дальневосточный окружной медицинский центр, г. Владивосток, Россия , Камнев И.Ю. Камнев И.Ю., Семеновская центральная районная больница, г. Семенов, Россия, , Хохлов М.Ю. Хохлов М.Ю., Семеновская центральная районная больница, г. Семенов, Россия, ,
Прокопьев В.В. Прокопьев В.В., Сергачская центральная районная больница, г. Сергач, Россия, , Коваленко Н. Н. Коваленко Н.Н., Лысковская центральная районная больница, г. Лысково, Россия, , Клементьев Е.Н. Клементьев Е.Н., Лысковская центральная районная больница, г. Лысково, Россия,
Алидин С.А. Алидин С.А., Лысковская центральная районная больница, г. Лысково, Россия, Корочкин Д.А. Корочкин Д.А., Выксунская центральная районная больница, г. Выкса, Россия, Костогриз Е.В. Костогриз Е.В., Заволжская городская больница, г. Заволжье, Россия
Аннотация
Статья представляет собой сравнительный анализ широко применяемых в клинической практике препаратов гиалуроновой кислоты. Приведен анализ современной литературы о применении «протезов синовиальной жидкости» у пациентов с остеоартрозом. Показаны преимущества использования внутрисуставных инъекций препаратов гиалуроновой кислоты. Использование средств, содержащих гиалуроновую кислоту и ее соли, для внутрисуставного введения по показаниям и с соблюдением технических условий позволяет улучшить функциональное состояние суставов. Также в статье описано применение гиалуроновой кислоты в стоматологии при заболеваниях височнонижнечелюстного сустава, воспалительных заболеваниях ротовой полости, в том числе при заболеваниях тканей пародонта, при экстракции зубов, остеотомиях и др.
Ключевые слова: гиалуроновая кислота, интраартикулярная инъекция, остеоартрит, протез синовиальной жидкости, гиалуронат натрия, пародонт.
Abstract
Application of hyaluronic acid preparations in orthopedics and dentistry
Yarikov A., Ph.D., Privolzhsky District Medical Center of FMBA; Lobachevsky State University of Nizhni Novgorod,Nizhny Novgorod, Russia,
Rumyantseva E., Lobachevsky State University of Nizhni Novgorod, Nizhny Novgorod, Russia,
Khudoshin N., Federal Siberian Scientific and Clinical Center, Krasnoyarsk, Russia,
Sosin A., Far-Eastern District Medical Center, Vladivostok, Russia
Kamnev I., Semenov Central District Hospital, Semenov, Russia
Khokhlov M., Semenov Central District Hospital, Semenov, Russia Prokopiev V, Sergach Central District Hospital, Sergach, Russia
Kovalenko N., Lyskovo Central District Hospital, Lyskovo, Russia
Klementyev E., Lyskovo Central District Hospital, Lyskovo, Russia
Alidin S., Lyskovo Central District Hospital, Lyskovo, Russia
Korochkin D., Vyksa Central District Hospital, Vyksa, Russia
Kostogriz E., Zavolzhye City Hospital, Zavolzhye, Russia
The article is a comparative analysis of hyaluronic acid preparations widely used in clinical practice.
An analysis of modern literature on the use of “synovial fluid prostheses” for patients with osteoarthritis is presented. The advantages of using intra-articular injections of hyaluronic acid preparations are shown. According to indications and in compliance with technical conditions the use of products containing hyaluronic acid and its salts for intra-articular injections can improve the functional state of the joints.
The article also describes the use of hyaluronic acid in dentistry for diseases of the temporomandibular joint, inflammatory diseases of the oral cavity, including diseases of periodontal tissue, tooth extraction, osteotomies, etc.
Keywords: hyaluronic acid, intraarticular injection, osteoarthritis, synovial fluid prosthesis, sodium hyaluronate, parodont.
С увеличением продолжительности жизни повышается частота хронических заболеваний, таких как остеоартрит (ОА), остеопороз, артериальная гипертензия, ИБС, сахарный диабет, ожирение. ОА -- одна из наиболее частых причин обращения к врачам общей практики. В настоящее время ОА страдает 15-20% населения Мира, а заболеваемость составляет 8,2 на 100 000 населения [1].
В РФ ОА страдают около 15 млн человек, что составляет 10-12% населения страны, причем темпы роста заболеваемости определяются на уровне примерно 20% в год. В последние годы нетрудоспособность, обусловленная ОА, возросла в 3-5 раз [2]. Наиболее часто поражается коленный сустав -- в 60% случаев. ОА коленного сустава находится на 4 месте среди основных причин нетрудоспособности у женщин и на 8 месте у мужчин. Несмотря на широкое развитие методов оперативного лечения ОА, начиная от артроскопических операций и заканчивая тотальным эндопротезированием суставов, одной из важнейших задач современной медицины является улучшение качества жизни пациентов с этой тяжелой, хронической, постоянно прогрессирующей патологией консервативным путем [3]. протез остеоартроз гиалуроновый стоматология
Современные клинические рекомендации по ведению пациентов с ОА предусматривают различные методы лечения, среди которых есть как фармакологические, так и нефармакологические [4, 5].
Для фармакологического лечения ОА чаще всего применяют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикостероиды (ГКС), препараты глюкозамина, хондроитина и средства для внутрисуставного введения (гиалуроновую кислоту (ГлК), ГКС) и препараты полиакриламидного геля [6, 7].
Препараты хондропротекторного ряда, имеющие в своем составе хондроитинсульфат и/или глюкозаминосульфат, назначаемые и перорально, и в виде инъекционных растворов, но для достижения эффекта необходимо их длительное применение [8, 9].
НПВП, эффект которых ограничено несколькими часами, длительное же их применение влечет за собой повреждение слизистой оболочки желудка, артериальная гипертензию, нарушение функции почек и др. Спектр побочных эффектов НПВП не позволяет использовать их неограниченное время [10, 11].
В последние годы одним из основных методов лечения ОА суставов в ранних его проявлениях являются препараты ГлК, одного из важнейших компонентов суставного хряща, которые уменьшают симптомы заболевания уже в течение 1-й недели с начала терапии и сохраняют свой эффект в течение длительного времени [12].
Гиалуронат является официальным названием Международной Ассоциации чистой и прикладной химии (International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) для ГлК.
Роль ГлК в организме. ГлК представляет собой глюкозаминогликан, состоящий из эквимолярных количеств N-ацетил-О-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты, связанных Р- 1,3- и Р-1,4-гликозидными связями. Линейные молекулы ГлК в растворе свёрнуты в левозакрученные спирали, которые в синовиальной жидкости (СЖ) за счёт меж- и внутримолекулярного взаимодействия формируют пространственную сетку [13].
Такая структура с большим количеством полярных амидных и карбоксильных групп задерживает и связывает воду вследствие формирования гидратной оболочки, что препятствует адсорбции на поверхности хрящевой ткани белков и клеток. СЖ человека в норме в 1 мл содержит от 1 до 4 мг ГлК со средним значением молекулярной массы около 3 млн Да. Более 90% молекул имеют массу в диапазоне 2,5-7 млн Да. ГлК выполняет важнейшую роль в суставах живых организмов, это главный компонент СЖ, который определяет ее вязкоэластические свойства. Поддержание оптимальных концентраций ГлК в СЖ предотвращает потерю протеогликанов суставным матриксом, а также инвазию активированных макрофагов в полость сустава. Этот полимер -- важный компонент суставного хряща, он присутствует в оболочке каждого хондроцита. При связывании с молекулами аггрекана -- хрящевого специфичного протеогликана -- ГлК формирует в хряще крупные отрицательно заряженные агрегаты, которые поглощают воду и отвечают за упругость хряща [14].
Показания в инъекционной терапии ГлК. По результатам экспертного консенсуса 2019 г. на основании метаанализа были обновлены международные рекомендации по лечению пациентов с ГлК, коксартрозом и «полиартикулярным» ОА [6]. При недостаточной эффективности 1 -го шага терапии врачу первичного звена необходимо направить пациента на консультацию к специалисту (ревматологу, травматологу-ортопеду) [15, 16].
К мероприятиям 1 шага относится [17-19]:
Физическая нагрузка, соответствующая возрасту, коморбидной патологии, особенностям клинического синдрома, мотивация и образование пациента.
Использование ортопедической обуви, специальных стелек и ортезов.
Снижение массы тела при увеличении индекса массы тела (ИМТ) и ожирении.
Физиотерапия: тепловые или холодовые аппликации, самомассаж; мануальную терапию и массаж, направленный на растяжение мышц; метод чрескожной электрической стимуляции нервов. В то же время в рекомендациях отмечается, что в исследованиях не подтверждена клиническая эффективность таких методов лечения, как ультразвук, лазеротерапия и электромагнитная терапия;
Фармакотерапия (НПВП, парацетамол, хондропротекторы).
Нецелесообразно применение акупунктуры (иглорефлексотерапии).
На шаге 2 при купировании боли должна быть предложена внутрисуставная инъекционная терапия: ГКС при острой боли и воспалении или инъекции ГлК в случае менее выраженной боли, но при необходимости достижения более длительного эффекта [20].
Цель внутрисуставных инъекций препаратов ГлК [21]: уменьшение боли; снижение воспаления; восстановление биологического равновесия в суставе; улучшение биомеханики суставов замедление прогрессирования заболевания.
Противопоказания инъекций препаратов ГлК: явление реактивного артрита в сустава; -- наличие значительного количества синовиального выпота в суставе.
Механизм действия. Важным звеном в патогенезе ОА является снижение вязкоэластических свойств СЖ, что напрямую связано с уменьшением молекулярной массы и концентрации ГлК [22].
Препараты ГлК широко используются врачами различных специальностей при лечении пациентов с суставными и внесуставными болевыми синдромами опорно-двигательного аппарата [23].
Очевидно, что вязкоэластические свойства СЖ, зависящие от гиалуроната, играют важную роль, как в норме, так и при патологии [24, 25].
Введение в полость сустава высокомолекулярной ГлК в высокой концентрации нормализует упруго-вязкие свойства СЖ и включает механизм вязко-эластической защиты [26]. Вновь сформированная ГлК восстанавливает гомеостаз сустава. Уменьшение боли и увеличение подвижности сустава являются непременным условием восстановления и сохранения гомеостаза [27, 28].
Обезболивающий эффект ГлК может быть опосредован ее взаимодействием с ГлК- рецепторами или свободными нервными окончаниями в тканях сустава. ГлК снижает механическую чувствительность активируемых растяжением ионных каналов, блокируя тем самым болевой ответ. Уменьшение боли при введении ГлК происходит и в результате снижения активности сенситизированных ноцицептивных терминалов в тканях сустава.
Биологический эффект ГлК в значительной степени опосредуется взаимодействием с CD44- рецепторами клеточной мембраны [29].
Связываясь с ними, ГлК подавляет экспрессию интерлейкина (ИЛ) ip, что способствует снижению выработки матриксных металлопротеиназ (ММП), и этот эффект усиливается с увеличением молекулярной массы ГлК [30, 31].
Подавление выработки ММП приводит к снижению активности катаболических процессов в суставном хряще. Взаимодействие ГлК с CD44 способствует уменьшению апоптоза хондроцитов за счет снижения экспрессии дезинтегрина и ADAMTS. Хондропротективный эффект ГлК связан и с уменьшением выработки NO, стимулирующей апоптоз хондроцитов. Образование комплекса ГлК-CD44 сопровождается снижением выработки простагландина (ПГ) Е2 и повышением экспрессии белка теплового шока, что также способствует уменьшению апоптоза хондроцитов [16].
ГлК с большей молекулярной массой более активно подавляет экспрессию ПГЕ2, чем низкомолекулярный препарат. В эксперименте ГлК с более высокой молекулярной массой в большей степени увеличивала синтез протеогликанов, чем низкомолекулярный продукт. Подавляя выработку ИЛ1Р, ГлК обеспечивает снижение активности характерных для ОА воспалительных изменений, а также уменьшение синтеза других провоспалительных цитокинов -- ИЛ8, ИЛ6, фактора некроза опухоли(ФНОа). Взаимодействуя с Toll- подобными рецепторами 2 и 4 высокомолекулярная ГлК способна уменьшать выработку ряда провоспалительных медиаторов, включая ФНОа, ИЛір, ИЛ17, ММП13, индуцируемой NO- синтетазы [32, 33].
Введение в сустав ГНК может также способствовать нормализации метаболических процессов в субхондральной кости за счет снижения уровня ММП13 в этой ткани. ГлК относится к числу медленнодействующих средств, и ее эффект может сохраняться [34, 35].
Выведение ГлК из полости сустава происходит поэтапно: при использовании радиоактивной метки ГлК было показано, что в первую очередь быстро элиминируются низкомолекулярные фрагменты, далее, более медленно, - высокомолекулярный ГлК. В ходе третьего медленного этапа происходит постепенное снижение радиоактивности, что свидетельствует о медленном высвобождении ГлК или продуктов его распада из коленного сустава с последующим выведением через почки.
Источники получения и химическая модификация молекул ГлК. Молекулярная масса ГлК может варьировать от 5 тыс до 20 млн Да в зависимости от источника выделения. В промышленных масштабах ее выделяют из сырья животного происхождения, а также получают методом микробного синтеза. Получение из тканей животного происхождения, выделяют из пупочных канатиков новорожденных, куриных петушиных гребешков, связок и хрящей, стекловидного тела крупного рогатого скота. Для субстанций, полученных таким способом, существует опасность развития гиперчувствительности -- аллергии на следы белка. Для субстанции, полученной таким способом, существует опасность наличия следовых количеств белка, которые могут индуцировать аллергические реакции. Так, производитель эндопротеза Синвиск предупреждает, что изделие «может содержать небольшое количество куриного белка» и противопоказано пациентам с гиперчувствительностью [36]. В препарате Гиалган Фидия используют высокоочищенную ГлК из сырья животного происхождения. Большинство известных форм для внутрисуставного введения содержат ГлК, полученную методом микробного синтеза родов Streptococcus (uberis, equisimilis, zooepidermicus, pyogenes, equi), Pasteurella multocida или из зеленых водорослей Chlorella, предварительно зараженных вирусом [37].