2.4 Продукты: дозы и качество
Наиболее широко распространенными формами пробиотиков служат молочные продукты и продукты, усиленные пробиотиками (табл. 1).
Необходимая доза пробиотика сильно варьирует в зависимости от штамма и вида продукта. Хотя во многих продуктах, находящихся в свободной продаже, доза составляет 1 - 10 млрд КОЕ (колониеобразующих единиц), некоторые продукты эффективны в меньшей дозе, а другим требуется большая. Например, Bifidobacterium infantis показал эффективность в уменьшении симптомов СРК в дозе 100 миллионов КОЕ/сутки, в то время как в исследовании VSL#3 требовалось применение 300 - 450 млрд 2 раза в день.
Обобщенную дозу пробиотика определить не представляется возможным; все дозы основываются на результатах исследований, показавших пользу для здоровья пациента. Несмотря на существующий научный консенсус, не существует четкого определения термина «пробиотик». Минимальными критериями для пробиотических продуктов является то, что пробиотик должен быть:
* Определен по классу и штамму - исследования специфических пробиотических штаммов не могут применяться к любому продукту, заявленному как пробиотик.
* Живым.
* Получен в адекватной дозе к концу срока реализации (с минимальной вариабельностью между партиями товара).
* Обладать эффективностью, доказанной контролируемыми исследованиями на пациентах.
Так как стандарты содержания пробиотика и утверждений производителя не установлены повсеместно и/или не утверждены, производство (табл. 2) должно само поддерживать интеграцию в составе продукта и своих заявлений, так чтобы потребитель мог доверять категории продукта.
Таблица 2. Информация о поставщиках про- и пребиотиков
|
Компания |
Описание |
|
|
Biogaia |
Культура Lactobacillus reuteri производится в трех различных формах: заморожено-высушенный порошок, заморожено-высушенные DVS (Direct Vat Set) гранулы и замороженные шарики |
|
|
Bio K + |
Изготовитель и продовец пробиотической смеси, включающей L. acidophilus и L. casei |
|
|
Chr. Hansen |
Пробиотическая культура “nu-trish” , сотстоящая из Probio-Tec, Yo-Fast других видов культуры «nu-trish» с четко очерченным профилем склеиваемости, который позволяет быструю ферментацию |
|
|
Cerbios-Pharma |
Производитель Enteroccoccus LAB SF 68 |
|
|
Danisco |
Отдел культур микроорганизмов производит, развивает и продает культуры, технологии, коагулянты и ферменты для сыров, молочных и других пищевых продуктов, а также поставляет пробиотические культуры для пищевых продуктов и добавок и естественные пищевые протектанты |
|
|
Danone |
Производитель нескольких видов ферментированных молочных продуктов, содержащих пробиотики |
|
|
DSM |
Линия пробиотиков The Lafti составлена для стабильности, выживаемости микроорганизмов и их концентрации, содержит L. acidophilus (Lafti L10), L. casei (Lafti L26) и Bifidobacterium (Lafti B94) |
|
|
GTC Nutrition |
Короткоцепочечные фрукто-олигосахариды NutraFlora (scFOS) представляют собой тростниковый сахар или натуральными пребиотическими волокнами, получаемыми из сахарной свеклы |
|
|
Lallemand |
Эта канадская компания поставляет пробиотики и биодобавки в диетологическую, фармацевтическую и производящую «функциональную пищу» индустриям |
|
|
National Starch |
Основанный на кукурузе крахмало-резистентный продукт The Hi-Maize обладает многими эффектами, включая пребиотическое действие на ЖКТ |
|
|
Orafti |
Beneo Synergy1 - это уникальный, запатентованный обогащенный олигосахаридами инулиновый пребиотик, использовавшийся в знаменитом проекте SynCan по пребиотикам и раку толстой кишки |
|
|
Probi |
Эта биотехнологическая компания разрабатывает и патентут пробиотические штаммы, включая L. plantarum 299v и L. rhamnosus 271. L. plantarum 299 пока что не поступил в свободную продажу, но находится на стадии лицензирования |
|
|
Proctor & Gamble |
“Align” - это пробиотическая пищевая добавка, производимая P&G. Капсулы Align содержат Bifidobacterium infantis 35624 |
|
|
Sanofi-Aventis |
Производитель штаммов Bacillus clausii O/C, N/R, SIN и T, продающихся в Европе, Азии и Южной Америке под названием Enterogermina |
|
|
Sensus |
Frutafit инулин и Frutalose фрукто-олигосахариды (FOS) - это растворимые диетические волокна с бифидогенными/пребиотическими свойствами, созданные для включение в различные продукты для обогащения, уменьшения количества калорий и замены сахара и жиров |
|
|
Solvay |
Производитель лактулозы (Дюфалак) для лечения запоров и печеночной энцефалопатии |
|
|
Valio |
Пробиотик Lactobacillus rhamnosus GG наиболее широко исследованный во всем мире и недавно лицензированный Dannon для рынка йогуртов в США. Семейство Gefilus, содержащее LGG, доступно в продаже во всем мире |
|
|
VSL Pharmaceuticals |
VSL#3 представляет собой смесь восьми штаммов с 450 миллиардами живых бактерий. |
|
|
Winclove |
Компания продает пробиотические штаммы для разнообразных целей. |
2.5 Безопасность продукта
* Некоторые штамма лактобактерий и бифидобактерий являются нормальными, или естественным образом преходящими, представителями кишечной флоры и, как таковые, не вызывают инфицирования или токсичности.
* Традиционные бактерии молочной кислоты, с давних пор ассоциируемые с ферментированием пищи, в целом считаются безопасными для употребления, как часть пищевых продуктов и добавок, здоровой популяцией.
* Во многих странах не существует специальных постановлений, регламентирующих диетические добавки, или они значительно менее строги по отношению к рецептурным лекарственным препаратам.
* В настоящее время Федеральное Агентство по лекарствам и пищевым продуктам США (FDA) не одобряет любые утверждения о возможности пробиотиков снижать риск заболевания. Утверждения о «структуре - функции» используются в основном для пробиотиков, но они не требуют подтверждения FDA.
* Диетическая добавочная продукция варьирует среди производителей и, возможно, через какое-то время у одного производителя. Эффективность и побочные эффекты, вероятно, различаются между штаммами, продуктами, брендами, или даже между различными партиями одного и того же продукта. Покупаемые продукты могут не соответствовать форме, использованной в исследовании.
* Долгосрочные эффекты большинства диетических добавок, за исключением витаминов и минералов, не известны. Также многие диетические добавки долгосрочно не используются.
* Вопрос о безопасности был поднят в недавнем времени в связи с применением изолятов бактерий в высокой дозе у пациентов с тяжелыми формами заболеваний. Использование пробиотиков для лечения больных ограничено штаммами и показаниями с доказанной эффективностью, что описано в разделе 5. Тестирование или применение пробиотиков при других заболеваниях возможно только после одобрения этическим комитетом.
* На основании превалирования лактобактерий, как естественных представителей кишечной флоры, в ферментированной пище, и считающегося низким уровня инфицированности, безопасность этих микроорганизмов была подтверждена, а их патогенный потенциал признан достаточно низким.
* Основанные на Практических рекомендациях по Оценке Пробиотиков в Пищевых Продуктах FAO/WHO сообщения совместной рабочей группы FAO/WHO гласят о необходимости мультидисциплинарного подхода в оценке патологических, генетических, токсикологических, иммунологических, гастроэнтерологических и микробиологических аспектах безопасности применения новых пробиотических штаммов. Стандартная оценка токсикологии и безопасности не может быть применена, так как пробиотики предназначены для выживания и/или роста для обеспечения эффективности для здоровья человека.
Судя по научным перспективам, утверждения о соответственном описании пробиотика должны содержать:
* Указание класса и вида в соответствии с номенклатурой с научно обоснованными в настоящее время названиями.
* Направленность штамма.
* Количество жизнеспособных бактерий в каждом штамме к концу периода реализации.
* Рекомендуемые условия хранения.
* Безопасность в рамках рекомендуемого использования.
* Рекомендуемую дозу, которая должна основываться на произведении физиологического эффекта.
* Точное описание физиологического эффекта, в соответствии с существующими законами.
* Контактную информацию для постмарктингового наблюдения.
3. Пробиотики - научные данные
3.1 Микробная экосистема и иммунитет слизистой оболочки
Знания о микробной составляющей желудочно - кишечной экосистемы у здоровых и больных людей в настоящее время все еще ограничены (рис. 4).
* Кишечник содержит огромное количество микроорганизмов - 100 000 миллиардов, обитающих в основном в толстой кишке, и представленных сотнями видов бактерий. Многие бактериальные клетки в анализах кала не могут быть культивированы.
* На уровне видов и штаммов различие в микробной культуре между людьми очень высоко: каждый человек обладает четкой схемой бактериальной среды, частично обусловленной генотипом хозяина и первичной инициализацией при рождении, обусловленной вертикальной передачей от матери к ребенку.
* У здорового взрослого человека состав кала во времени не меняется. Доминирующими классами бактерий в кишечнике являются Bacteroidetes, Firmicutes и, в меньшей степени Actinobacteria.
Кишечная микрофлора формирует разнообразную и динамичную экосистему, включающую бактерии, Archaea и Eukarya ,которые адаптированы к жизни на поверхности слизистой оболочки кишечника или в его просвете
· Желудок и двенадцатиперстная кишка
- Содержат небольшое количество микроорганизмов: < 103 бактериальных клеток на грамм содержимого
- В основном лактобактерии и стрептококки
- Кислота, желчь и ферменты поджелудочной железы подавляют большинство микробов, попавших с пищей
- Фазовая пропульсивная моторная активность препятствует стабильной колонизации в просвете кишечника
· Тощая и подвздошная кишка
- Количество бактерий прогрессивно увеличивается от приблизительно 104 клеток в тощей кишке до 107 клеток на грамм содержимого в дистальных отделах подвздошной кишки.
· Толстая кишка
- Значительная популяция анаэробов: 1012 клеток на грамм содержимого кишечника
Рис. 4. Кишечная флора человека
Нормальное взаимодействие между кишечными бактериями и хозяином представляет собой симбиоз. Важным фактором воздействием флоры верхних отделов
ЖКТ на иммунную функцию служит большое количество организованных лимфоидных структур в слизистой оболочке тонкой кишки (Пейеровы бляшки). Их эпителий специализирован для захвата и отбора антигенов. Они содержат в себе зачаточные лимфоидные центры для возбуждения адаптивного иммунного ответа. В толстой кишке микроорганизмы могут пролиферировать с помощью ферментирования доступных веществ из пищи или эндогенной секреции.
Кишечник - это самый важный для иммунной функции орган человеческого тела: приблизительно 60% иммунных клеток организма находятся в его слизистой оболочке. Иммунная система контролирует ответы на: бактерия пробиотик иммунитет слизистый
* Белки, получаемые с пищей
- Профилактика пищевой аллергии
* Патогенные микроорганизмы
- Вирусы (ротавирус, полиовирус)
- Бактерии (Salmonella, Listeria, Clostridium и т.д.)
- Паразиты (Toxoplasma)
3.2 Механизмы действия
Пребиотики влияют на кишечную флору посредством увеличения числа полезных анаэробных бактерий и уменьшением популяции потенциально патогенных микроорганизмов (рис. 5). Пробиотики оказывают воздействие на желудочно - кишечную экосистему стимулируя иммунные механизмы слизистой оболочки и неиммунные механизмы через антагонизм/соперничество с потенциальными патогенами. Предполагается, что этот феномен вызывает положительные эффекты, включающие уменьшение частоты и тяжести диареи, и является одним из наиболее признанных действий пробиотиков. Пробиотики уменьшают риск развития рака толстой кишки на животных моделях, вероятно, за счет их роли в подавлении активности определенных бактериальных ферментов, которые могут повышать уровень прокарциногенов, но у человека этот факт не доказан. Для определения роли пробиотиков как терапевтических средств при ВБК все еще требуется проведение рандомизированных клинических исследований с хорошо разработанным дизайном.
Механизмы взамодействия пробиотик/хозяин
Симбиоз между микрофлорой и хозяином может быть оптимизирован с помощью фармакологических или диетологических вмешательств в кишечную микробную экосистему с помощью про- или пребиотиков.
ПРОБИОТИКИ
Иммунологические эффекты
- Активация локальных макрофагов для увеличения презентации антигенов B лимфоцитам и увеличения производства секреторного иммуноглобулина А (IgA) местно и системно
- Модулирование цитокиновых профилей
- Вызов гиперответа на пищевые аллергены
Неиммунологические эффекты
- Переваривание пищи и конкуренция за питательные вещества с патогенами
Рис. 5 Нормальная микрофлора и пробиотики взаимодествуют с хозяином в метаболической активности и иммунной функции, а также предотвращают колонизацию оппортунистических и патогенных микроорганизмов (источник: J Intern Med 2005;257:78-92)
- Изменение локальной pH для создания невыгодного местного окружающего пространства для развития патогенов
- Производство бактериоцинов для подавления патогенов
- Устранение супероксидных радикалов
- Стимуляция продукции эпителиального муцина
- Усиление барьерной функции кишечника
- Конкуренция с патогенами за адгезию
- Модификация патогенных токсинов
ПРЕБИОТИКИ
Метаболические эффекты: продукция коротко-цепочечных жирных кислот, жировой метаболизм, абсорбция ионов (Ca, Fe, Mg)
Усиление иммунитета хозяина (продукция IgA, цитокиновая модуляция и т.д.)
4. Клиническое применение
Существующие в настоящее время взгляды на клиническое использование пробиотиков или пребиотиков показаны ниже (в алфавитном порядке).
4.1 Кардиоваскулярные заболевания
* Роль пробиотиков и пребиотиков в профилактических целях и в снижении риска развития сердечно - сосудистых заболеваний до сих пор не доказаны.
4.2 Рак толстой кишки
* Исследование SYNCAN оценивало эффект олигофруктозы в сочетании с двумя пробиотическими штаммами у пациентов с риском развития рака толстой кишки. Результаты исследования позволяют предполагать, что синбиотический препарат может уменьшить экспрессию биомаркеров рака толстой кишки.
4.3 Диарея
Лечение острой диареи
* Различные пробиотические штаммы (см. табл. 3), включающие L. reuteri ATCC 55730, L. rhamnosus GG, L. casei DN-114 001 и Saccharomyces cerevisidae (boulardii) доказали свою эффективность в снижении тяжести и длительности острой инфекционной диареи у детей. Оральное применение пробиотиков уменьшает длительность диарейной болезни у детей приблизительно на 1 сутки.
* Несколько опубликованных мета-анализов, показавших убедительные данные, контролируемых клинических исследований позволяют предположить, что применение пробиотиков безопасно и эффективно. Полученные данные в исследованиях вирусного гастроэнтерита более убедительны по сравнению с бактериальной или паразитарной инфекцией. Механизм действия штамм - специфичен: существуют доказательства эффективности некоторых штаммов лактобактерий (например, Lactobacillus casei и GG Lactobacillus reuteri ATCC 55730) и Saccharomyces boulardii. Важным вопросом является время применения препаратов.