Прогнозирование риска развития неблагоприятных лекарственных реакций при комбинированной фармакотерапии: педиатрический аспект
Кирилочев Олег Олегович, кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической фармакологии, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России
Умерова Аделя Равильевна, доктор медицинских наук, заведующая кафедрой клинической фармакологии, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России,
Денисова Елена Анатольевна, заведующая детским отделением, ГБУЗ АО «Областная клиническая психиатрическая больница»
Дорфман Инна Петровна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической фармакологии, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России
Кирилочев Олег Константинович, доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры анестезиологии и реаниматологии, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России
Проведен анализ комбинированной лекарственной терапии у детей, находящихся на стационарном лечении психиатрического стационара, на основании выявления нерегламентированных лекарственных назначений и оценки риска потенциальных межлекарственных взаимодействий. Ретроспективно изучены карты стационарных больных и листы назначений. Неподтвержденных клинически и противопоказанных нерегламентированных назначений не выявлено. Обнаружено 14 комбинаций лекарственных препаратов, способных привести к межлекарственным взаимодействиям умеренной клинической значимости и требующих мониторирования клинического состояния пациента, а также 1 комбинация, способная привести к клинически малозначимому межлекарственному взаимодействию. Противопоказанных и опасных комбинаций лекарственных средств не обнаружено. Произведена оценка безопасности комбинированной фармакотерапии с позиции клинической фармакологии.
Ключевые слова: безопасность фармакотерапии, нерегламентированное применение лекарственных средств (off-label), межлекарственные взаимодействия, неблагоприятные лекарственные реакции.
неблагоприятный межлекарственный терапия
PREDICTING THE RISK OF ADVERSE DRUG REACTIONS IN COMBINED PHARMACOTHERAPY: PEDIATRIC ASPECT
Kirilochev Oleg O., Cand. Sci. (Med.), Associate Professor of Department , Astrakhan State Medical University
Umerova Adelya R., Dr. Sci. (Med.), Head of Department, Astrakhan State Medical University
Denisova Elena A., Head of Hospital Department, Astrakhan Regional Clinical Psychiatric Hospital
Dorfman Inna P., Cand. Sci. (Med.), Associate Professor of Department, Astrakhan State Medical University
Kirilochev Oleg K., Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Professor of Department, Astrakhan State Medical University
The analysis of the combined drug therapy of children undergoing inpatient treatment in a psychiatric hospital has been carried out based on the identification of off-label drug use and risk assessment of potential drug-drug interactions. Case histories of inpatients and lists of prescriptions have been retrospectively studied. Clinically unconfirmed and contraindicated off-label drug use has not been identified. We have found 14 drug combinations that can lead to moderate drug-drug interactions and require monitoring of the patient's clinical condition, as well as one combination that can lead to minor drug-drug interaction. Contraindicated and dangerous combinations of drugs have not been found. The safety of the combined pharmacotherapy from the perspective of clinical pharmacology has been assessed.
Key words: safety of pharmacotherapy, off-label drug use, drug-drug interactions, adverse drug reactions.
Введение
Лекарственная терапия в современных условиях редко ограничивается назначением одного препарата и, как правило, представляет собой политерапию - назначение нескольких лекарственных средств. Данное понятие подразумевает под собой комбинированную фармакотерапию, назначение которой направлено на лечение либо одного заболевания, либо сопутствующей патологии. Кроме того, применение нескольких лекарственных препаратов (ЛП) может быть продиктовано стремлением врача усилить фармакологическое действие, которое будет направлено на повышение эффективности терапии. Реже назначение нескольких препаратов необходимо для повышения безопасности базового лекарственного средства. Тем не менее любое применение нескольких ЛП сопровождается риском возникновения межлекарственного взаимодействия (МВ).
Взаимодействие лекарственных средств - это изменение фармакологического эффекта при одновременном или последовательном назначении ЛП [5, 6]. Такое изменение может привести либо к усилению фармакологического действия - синергизму, либо к его ослаблению - антагонизму. Клиническое значение этого явления заключается в том, что в обоих случаях оно может обусловить развитие нежелательных побочных реакций. Однако не каждая нерациональная комбинация приводит к возникновению МВ. Чаще для его появления необходимы некоторые дополнительные факторы - узкий диапазон терапевтического действия ЛП, их количество, возраст пациентов, фармакогенетиче- ские особенности [1, 20].
По мнению исследователей, именно количество одновременно назначенных препаратов является главенствующим фактором риска [7, 16, 17]. По данным зарубежных авторов, при назначении 9 препаратов возникновение неблагоприятных лекарственных реакций достоверно выше, чем при назначении 6 средств, почти 60 % из которых связаны с МВ [12]. Фармакоэпидемиологические исследования указывают на то, что каждому четвертому пациенту назначается такая комбинация ЛП, которая потенциально может привести к МВ, однако только в 7 % случаев данный факт можно зафиксировать клинически [9]. Неотъемлемой частью рациональной фармакотерапии, в частности ее безопасности, является выявление нерациональных комбинаций лекарственных средств и прогнозирование риска развития неблагоприятных лекарственных реакций, возникающих в результате такого взаимодействия.
В свете обсуждения комбинированной фармакотерапии нельзя не упомянуть понятие «поли- прагмазия» - назначение пациенту 5 и более препаратов в сутки или 10 и более в течение 1 месяца. Данное определение несет количественную характеристику полипрагмазии и регламентируется на законодательном уровне. Однако полипрагмазии свойственна и качественная характеристика, именно поэтому ее можно определить как одновременное необоснованное назначение большого количества ЛП [10, 15]. Данный аспект напрямую связан, во-первых, с возрастанием риска межлекарственных взаимодействий при увеличении количества назначенных препаратов, во-вторых, наличием такого риска при использовании нерациональных комбинаций лекарственных средств. В зарубежной научной литературе также не существует единого определения этого понятия. Так, анализ 1 156 статей выявил 138 различных дефиниций понятия «полипрагмазия», что было отражено в опубликованном систематическом обзоре на основании баз научных данных MEDLINE, EMBASE и Cochrane [18].
Исследования, посвященные распространенности потенциальных МВ среди детской популяции, свидетельствуют о высокой частоте назначения таких комбинаций ЛП, которые могут составлять от 49 % [14] до 75 % [11] в зависимости от профиля отделения. Особенности фармакокинетики ЛП, несовершенство ферментативных систем печени, детские режимы дозирования могут являться факторами риска взаимодействия лекарств при лечении детей.
Не менее важным аспектом рациональной фармакотерапии является нерегламентированное применение ЛП (off-label), то есть назначение лекарственного средства с нарушением официальных инструкций к препарату [4, 21], что представляется особенно актуальным для пациентов детского возраста. Проблема off-label назначений частично регламентируется российским законодательством и предписывает врачу назначать ЛП в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, хотя в нормативно-правовых документах понятия «нерегламентированное назначение» не существует. Тем не менее Федеральным законом от 21.11.2011 № 323 -ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» допускается «назначение и применение лекарственных препаратов, медицинских изделий и специализированных продуктов лечебного питания, не входящих в соответствующий стандарт медицинской помощи, допускаются в случае наличия медицинских показаний (индивидуальной непереносимости, по жизненным показаниям) по решению врачебной комиссии». О д- нако подобные предписания должны в обязательном порядке иметь под собой не только факт невозможности использования альтернативных лекарственных средств, но и достоверную научную основу подобного применения, представленную в виде национального педиатрического формуляра или других научных источников [8].
Цель: разработать прогноз риска неблагоприятных побочных реакций при осуществлении комбинированной фармакотерапии на основании выявления нерегламентированных лекарственных назначений и оценки ожидаемых потенциальных межлекарственных взаимодействий.
Материалы и методы исследования
В исследование были включены 32 ребенка, получающих комбинированную лекарственную терапию в условиях оказания психиатрической помощи. Для анализа применяемой фармакотерапии были изучены карты стационарного больного и листы назначений. Критериями включения в исследование явились наличие данных о комбинированной лекарственной терапии, то есть назначение 2 и более лекарственных средств одновременно, и обязательное присутствие в медицинской документации информации о назначении психотропного препарата.
Анализ off-label применения лекарственных средств осуществлялся в соответствии со следующими критериями: отсутствие показаний для применения ЛП в медицинской документации, наличие противопоказаний для применения ЛП, нерегламентированный путь введения ЛП, нарушение
дозового режима и нарушение возрастных рамок разрешенного применения ЛП.
Для оценки off-label использования лекарственных средств каждый из препаратов, имеющихся в листе назначений, был сопоставлен с инструкцией по медицинскому применению. С целью большей информативности для каждого препарата были проанализированы другие препараты-синонимы: средства с идентичным международным непатентованным наименованием, но иными торговыми названиями, зарегистрированными для применения на территории Российской Федерации. Для этого были изучены все инструкции по медицинскому применению, представленные в Государственном реестре лекарственных средств [3].
Оценку потенциальных МВ осуществляли методом сопоставления всех пар ЛП, назначенных пациенту. Для этого каждый ЛП был представлен исходя из его международного непатентованного наименования. В дальнейшем каждая комбинация лекарственных средств была проанализирована на предмет возможных взаимодействий с помощью двух инструментов. Данные инструменты представляют собой специализированные интернет-ресурсы - Drug Interaction Checker, способные в автоматическом режиме выявить потенциальные МВ и выдать информацию в виде перечня научных источников для подтверждения доказательной базы клинической значимости такой комбинации. Один из инструментов является частью ресурса www.drugs.com и обеспечивает информацию о ЛП, утвержденную Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA, США) [13]. Для получения большего количества информации был использован второй интернет- ресурс для врачей и других специалистов в области здравоохранения - Medscape Drug Reference [19]. Следует отметить, что представленные инструменты Drug Interaction Checker при выявлении потенциальных взаимодействий описывают механизм их развития, степень клинической значимости и тактику ведения пациента при наличии в листе назначения такой комбинации. Сервис Drug Interaction Checker интернет-ресурса www.drugs.com делит все потенциальные взаимодействия ЛП на 3 типа: Major (значимое), Moderate (умеренная значимость) и Minor (клинически малозначимое). Причем в разделе по тактике ведения пациента выделяется 4 основные типа: Contraindicated (противопоказано), Generally Avoid (как правило, следует избегать), Monitor Closely (требуется внимательное монитори- рование) и Adjust Dose (требуется корректировка дозы). Сервис Drug Interaction Checker интернет- ресурса www.medscape.com градуирует потенциальные МВ на 4 типа: Contraindicated (опасное взаимодействие, комбинация противопоказана); Serious (клинически значимое взаимодействие, рекомендуется применение альтернативного препарата), Monitor Closely (взаимодействие умеренной клинической значимости, требуется тщательное мониторирование), Minor (клинически малозначимое взаимодействие).
Результаты исследования и их обсуждение
Ретроспективно было проанализировано 32 медицинские карты госпитализированных детей (24 мальчика, 8 девочек) и листы назначений. Средний возраст пациентов составил 10,5 ± 3,35 лет. Каждому ребенку в среднем было назначено 3,5 ± 1,3 ЛП одновременно. Минимальное количество препаратов в листе назначений - 2, максимальное - 5. Причем 5 препаратов было назначено 13 пациентам, что составило 40,6 % от всей выборки. В данном случае можно говорить о полипрагмазии, что является дополнительным фактором в пользу проведения мониторинга рациональности назначенной фармакотерапии. Всего в медицинской документации 32 пациентов было зафиксировано 114 лекарственных назначений. Из них ЛП с уникальным международным непатентованным наименованием - 26. По частоте назначений ЛП распределились следующим образом: гопантеновая кислота (15), левомепромазин (15), тиамин (11), карбамазепин (10), пиридоксин (9), перициазин (7), глицин (4), поливитамины (4), рисперидон (4), тиоридазин (4), цианокобаламин (4), бромдигидро- хлорфенилбензодиазепин (3), хлорпротиксен (3), кломипрамин (3), вальпроевая кислота (3), хлорпрома- зин (2), галоперидол (2), сульпирид (2), тригексифенидил (2), бипериден (1), амброксол (1), аминофенил- масляная кислота (1), амитриптилин (1), цефтриаксон (1), пирлиндол (1), зуклопентиксол (1).
С целью оценки безопасности фармакотерапии все листы назначений были проанализированы на предмет off-label применения лекарственных средств. В результате анализа были получены следующие результаты. Отсутствия показаний для применения ЛП в медицинской документации обнаружено не было. Назначения ЛП при наличии противопоказаний в инструкции по медицинскому применению не выявлено. Нерегламентированный путь введения ЛП у исследуемой группы пациентов не применялся. Дозовый режим ни одного из детей не был нарушен.
Отдельного внимания заслуживает изучение возрастных ограничений для применения ЛП. Расхождения с инструкцией по медицинскому применению ЛП были обнаружены в 21 (18,4 % от всех назначений) случае. В медицинской документации имеются необходимые согласительные документы для всех таких назначений, в том числе информированное согласие родителей (опекуна) и заключение врачебной комиссии с обязательной консультацией клинического фармаколога медицинского учреждения. Тем не менее актуальной задачей стала оценка безопасности таких назначений с позиции клинической фармакологии, а также поиск доказательной базы для off-label назначений.
В ходе исследования было зафиксировано 14 назначений ЛП левомепромазин детям от 4 до лет. В официальной инструкции по медицинскому применению указано возрастное ограничение -лет, однако в исключительных случаях отсутствия выбора в пользу альтернативного препарата допускается назначение при наличии доказательной базы безопасности применения лекарственного средства в детской популяции, об источниках которой было сказано выше. Так, Российский национальный педиатрический формуляр рекомендует назначение левомепромазина детям младше 12 лет с указанием максимально допустимых доз [2].