Статья: Прогнозирование риска развития неблагоприятных лекарственных реакций при комбинированной фармакотерапии: педиатрический аспект

3 пациента от 12 до 15 лет получили назначение ЛП бромдигидрохлорфенилбензодиазепин. Инструкция по медицинскому применению предписывает назначение этого препарата лицам старше 18 лет (безопасность и эффективность не определены). Тем не менее, по информации Российского национального педиатрического формуляра, пациентам детского и подросткового возраста допустимо назначение бромдигидрохлорфенилбензодиазепина со строгим соблюдением дозового режима и контролем нежелательных побочных эффектов [2].

3 пациента от 5 до 14 лет получили назначение ЛП хлорпротиксен, в инструкции по применению которого отмечается ограничение использования в детском возрасте ввиду недостаточности проведения контролируемых клинических исследований. Однако эта информация указана в разделе «С осторожностью», то есть в данном случае можно говорить об отсутствии противопоказаний к применению этого лекарственного средства у детей.

Одному ребенку 15 лет был назначен ЛП зуклопентиксол. Как и в предыдущем случае, инструкция указывает на недостаточность клинических данных применения зуклопентиксола в детской популяции, но данный пункт содержится в разделе «С осторожностью», а не «Противопоказания».

Краткая характеристика нерегламентированных off-label назначений пациентам детского возраста психиатрического медицинского учреждения указана в таблице 1.

Таблица 1

Таким образом, анализ лекарственной терапии пациентов на предмет off-label выявил, что % лекарственных назначений требовало внимания относительно возрастных ограничений для применения ЛП и согласования с клиническим фармакологом. Ни в одном из изученных случаев абсолютных противопоказаний к применению ЛП в детском возрасте не обнаружено. Для препаратов левомепромазин и бромдигидрохлорфенилбензодиазепин существуют клинические рекомендации применения в детском возрасте на основании Российского национального педиатрического формуляра. Для препаратов хлорпротиксен и зуклопентиксол в инструкции по медицинскому применению указывается рекомендация назначения «С осторожностью». Следовательно, ни один из ЛП не был назначен пациентам детского возраста психиатрического стационара с нарушением рекомендаций по медицинскому применению. Других критериев нерегламентированного назначения фармакотерапии не выявлено.

Несмотря на этот факт, проведенный анализ подчеркивает необходимость тщательного мониторинга лекарственной терапии для врачей любых специальностей, особенно в детской практике. Любое лекарственное назначение, расходящееся с инструкцией по медицинскому применению, должно быть тщательно выверено и обосновано как лечащим врачом, так и врачебной комиссией. Особенно стоит отметить необходимость наличия определенной доказательной базы для подобных назначений, что и было проведено для детей, включенных в данное исследование.

Сложности, с которыми сталкиваются врачи при назначении ЛП пациентам детского возраста, характерны для любого медицинского учреждения любого государства. Этот аспект имеет под собой довольно простое объяснение: проведение клинических исследований в детской популяции - это довольно затруднительный процесс как с этической, так и с законодательной точки зрения. Поэтому большинство информационных данных о применении того или иного ЛП у ребенка - это экстраполяция полученных сведений на основании клинических исследований с участием взрослых. Указанная проблема носит глобальный характер, однако это не отменяет соблюдения всех обязательных процедур при применении ЛП off-label и подчеркивает необходимость тщательного мониторинга клинического состояния пациента, оценку эффективности и безопасности, а также учета соотношения «польза - риск» для каждого из таких назначений.

Другим не менее важным компонентом безопасности лекарственной терапии является оценка рациональности комбинаций назначенных средств на предмет выявления потенциальных МВ. Благодаря инструменту по выявлению таких комбинаций Drug Interaction Checker интернет-ресурса www.drugs.com среди всех назначений 32 пациентам детского возраста обнаружено 10 комбинаций лекарственных средств, способных привести к взаимодействию у 8 (25 %) обследованных. 24 (75 %) пациента не имели риска взаимодействия назначенных лекарственных средств. Анализ показал, что все выявленные потенциальные МВ по классификации сервиса относятся к категории умеренной клинической значимости (moderate). Ни одного значимого, в том числе опасного (major), и клинически малозначимого (minor) обнаружено не было. Однако найденные потенциальные МВ требуют клинико-фармакологической оценки.

Среди найденных комбинаций 8 являются уникальными. Это «бипериден - карбамазепин», «карбамазепин - хлорпромазин», «карбамазепин - тиоридазин», «карбамазепин - вальпроевая кислота», «галоперидол - тригексифенидил», «рисперидон - тригексифенидил», «рисперидон - вальпрое- вая кислота», «тиоридазин - вальпроевая кислота».

Наиболее часто встречающейся комбинацией явилась «карбамазепин - тиоридазин», встретившаяся 3 раза. Данная moderate-комбинация по тактике ведения пациента подразумевает мониториро- вание состояния с целью профилактики развития неблагоприятных лекарственных реакций. Drug Interaction Checker описывает потенциальный синергизм депрессирующего воздействия на центральную нервную систему, требует осторожного дозового режима и акцентирует внимание на пожилых и ослабленных пациентах, но не запрещает подобное сочетание.

Комбинации «бипериден - карбамазепин», «карбамазепин - хлорпромазин», «тиоридазин - вальпроевая кислота» по информации указанного инструмента имеют схожий механизм фармакоди- намического взаимодействия и требуют той же тактики.

Комбинация «карбамазепин - вальпроевая кислота», как и все остальные, допустима, но требует мониторирования. По информации сервиса по межлекарственным взаимодействиям карбамазепин способен снижать уровень сывороточной концентрации вальпроевой кислоты. Кроме того, вальпроевая кислота способна увеличить период полувыведения эпоксидакарбамазепина. Сервис предписывает тактику тщательного клинического и лабораторного мониторирования потенциальных измененных фармакологических эффектов обоих препаратов, особенно при смене дозового режима.

Совместный прием галоперидола и тригексифенидила обусловлен коррекцией экстрапирамид- ных нарушений, возникающих вследствие приема антипсихотического лекарственного препарата. Т ем не менее инструмент Drug Interaction Checker сигнализирует о повышении уровня антихолинергиче- ской нагрузки при совместном приеме и рекомендует мониторинг потенциальных атропиноподобных побочных эффектов. То же самое можно отнести и к комбинации «рисперидон - тригексифенидил».

Наконец комбинация «рисперидон - вальпроевая кислота» также может привести к МВ умеренной клинической значимости. По литературным данным механизм взаимодействия до конца не изучен, но предполагается, что вышеописанные препараты вступают в него по фармакокинетическому типу на уровне связи с белками. Рекомендован тщательный мониторинг клинического состояния пациента.

Таким образом, анализ безопасности комбинированной терапии выявил возможность МВ умеренной клинической значимости, требующую мониторирования состояния пациента, что и было осуществлено во время стационарного лечения детей. Инструмент Drug Interaction Checker сервиса www.drugs.com позволяет заблаговременно оценить рациональность и безопасность той или иной комбинации и принять соответствующие меры по оптимизации фармакотерапии. И хотя в нашем случае ни одна из комбинаций не привела к межлекарственному взаимодействию с клинической манифестацией и не требовала пересмотра фармакотерапии, использование подобных инструментов позволяет получить больше информации о потенциальных рисках лечения.

Сервис по выявлению потенциальных МВ Drug Interaction Checker интернет-ресурса для специалистов www.medscape.com обнаружил 5 потенциально взаимодействующих комбинаций, из которых 4 были уникальными: «карбамазепин - цианокобаламин», «кломипрамин - сульпирид», «галопе- ридол - тригексифенидил», «рисперидон - тригексифенидил» у 4 (8 %) пациентов. При анализе клинической значимости обнаруженных потенциальных взаимодействий противопоказанных опасных комбинаций (contraindicated) и клинически значимых, требующих применения альтернативного препарата (serious), не обнаружено.

Комбинация «карбамазепин - цианокобаламин» зафиксирована у 1 (3,1 %) пациента и относится, по классификации сервиса, к категории клинически малозначимому взаимодействию (minor), связана со способностью карбамазепина ингибировать всасывание цианокобаламина в желудочнокишечном тракте и имеет отношение только к пероральным формам витамина BJ2.

Совместное назначение кломипрамина и сульпирида, встретившееся дважды, относится к потенциальному взаимодействию умеренной клинической значимости и требует мониторирования в силу увеличения седативного эффекта (monitorclosely).

Комбинации «галоперидол - тригексифенидил» и «рисперидон - тригексифенидил» относятся к этой же категории клинической значимости, их назначение обусловлено необходимостью коррекции экстрапирамидных расстройств. Тем не менее, как и при использовании первого инструмента, Drug Interaction Checker интернет-ресурса www.medscape.com напоминает о потенциальном риске антихолинергических побочных эффектов.

Сравнение двух сервисов по прогнозированию МВ представлено в таблице 2.

Отметим, что вся найденная информация по потенциальным МВ коррелирует с официальными инструкциями по применению, представленными в Государственном реестре лекарственных средств. Большее количество найденных взаимодействий с помощью сервиса www.drugs.com связано с информацией о неспецифическом синергизме по отношению к центральной нервной системе препаратов психотропного действия. Комбинация «кломипрамин - сульпирид» не была найдена при помощи первого инструмента ввиду отсутствия сульпирида в базе данных используемого сервиса. Таким образом, использование обоих инструментов, а также обязательное изучение раздела «Взаимодействие» инструкции по медицинскому применению каждого из назначенных препаратов может позволить существенно снизить риски возникновения МВ и, как следствие, повысить безопасность назначенной фармакотерапии.

Заключение

Проведенное исследование по прогнозированию риска неблагоприятных лекарственных реакций при комбинированной терапии с позиции клинической фармакологии позволяет сделать следующие выводы. Неподтвержденных клинически и противопоказанных нерегламентиро- ванных off-label назначений выявлено не было. С помощью двух сервисов было найдено 10 и 5 потенциальных межлекарственных взаимодействий умеренной клинической значимости, требующих мониторирования состояния пациента. Противопоказанных комбинаций и опасных комбинаций с рекомендацией замены одного из препаратов не обнаружено.

Тем не менее проведенный анализ показывает, что при нерегламентированном применении лекарственных препаратов по строгим показаниям в детской популяции необходима дополнительная доказательная база безопасности такого лечения и требует от врача взвешенного соотношения «польза - риск». Назначение комбинированной фармакотерапии обязывает расценить рациональность каждой из комбинаций. Прогнозирование риска межлекарственных взаимодействий должно осуществляться на основании инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата, а также с помощью сервисов для специалистов Drug Interaction Checker интернет-ресурсов www.drugs.com и www.medscape.com. Тщательный контроль нерегламентированных назначений и анализ комбинированной терапии повысит уровень безопасности лекарственной терапии пациентов детского возраста и снизит риски неблагоприятных лекарственных реакций.

Список литературы

Астапова, О. Оценка рациональности комбинированной фармакотерапии / О. Астапова, Р. Сюбаев, М. Журавлева, Д. Сычев, Г. Енгалычева, А. Васильев // Врач. - 2014. - № 5. - C. 31-36.

Баранов, А. А. Российский национальный педиатрический формуляр / под ред. А. А. Баранова. - М. : ГЕОТАР-Медиа, 2009. - 912 с.

Государственный реестр лекарственных средств. - Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx, свободный. - Заглавие с экрана. - Яз. рус. - Дата обращения: 22.12.2018.

Марцевич, С. Ю. Назначение лекарственных средств не в соответствии с официальной инструкцией по медицинскому применению (off-label). Возможные причины, виды и последствия. Правовое регулирование в Российской Федерации / С. Ю. Марцевич, А. Р. Навасардян, Н. А. Комкова // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2017. - Т. 13, № 5. - C. 667-674.

Отделенов, В. А. Оценка частоты потенциально значимых межлекарственных взаимодействий у больных с полипрагмазией в многопрофильном стационаре / В. А. Отделенов, А. И. Новакова, А. В. Карасев, Л. П. Яшина, С. А. Пающик, Д. А. Сычев, Е. Б. Клейменова, Г. И. Назаренко // Клиническая фармакология и терапия. - 2012. - Т. 21, № 5. - С. 81-85.