Позднее [6] на очередном 4 съезде Научного общества гастроэнтерологов России 3-5 февраля 2004 г. рабочей группой представлен и обсужден Проект "Стандартов диагностики и терапии кислотозависимых заболеваний, в том числе и ассоциированных с Helicobacter pylori (HP)", включая и ГЭРБ. Проект программы (Второе Московское соглашение, б февраля 2004 г.) был опубликован в журнале "Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология". Согласно принятого решения, лечение больных ГЭРБ в стадии обострения (для предполагаемого стандарта), целесообразно начинать одним из ингибиторов протонного насоса (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол или эзомепразол в терапевтических дозировках (соответственно 20 мг, 30 мг, 40 мг, 20 мг и 20-40 мг 1-2 раза в сутки, см. ниже).
При наличии у больных ГЭРБ, кроме основных клинических симптомов (изжога, регургитация, боли за грудиной и/или в эпигастральной области), клинических симптомов, ассоциируемых в основном с нарушением моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта, включая пищевод, и/или с повышенной чувствительностью желудка к растяжению (чувство быстрого насыщения, переполнения, тяжести в эпигастральной области, возникающих во время или после приема пищи), а также при наличии так называемых "атипичных" (внепищеводных) симптомов целесообразно в лечении больных дополнительно использовать прокинетики и/или ферментные препараты, не содержащие желчных кислот (даже при нормальной функции поджелудочной железы). Дополнительное назначение прокинетиков улучшает опорожнение желудка, а ферментов - процесс пищеварения, что также способствует улучшению состояния больных.
Длительность активного медикаментозного лечения большей части больных ГЭРБ в период обострения (предполагается условно) 4-8 недель, при необходимости лечение больных должно быть продолжено.
Основные критерии окончания сроков активного медикаментозного лечения больных ГЭРБ - сроки исчезновения симптомов и эндоскопических признаков эзофагита, в том числе с исчезновением и диффузных признаков эзофагита (отечности и гиперемии слизистой оболочки пищевода), заживления эрозий и язв.
Отсутствие эффективного лечения некоторых больных (по различным причинам), в том числе и из-за резистентности части больных к некоторым медикаментозным препаратам, приводит (при отсутствии адекватно подобранного лечения) к прогрессированию ГЭРБ с появлением осложнений, особенно быстро появляющихся у некоторых больных пожилого и старческого возраста (даже при непродолжительном течении поздно возникшего заболевания).
Варианты ведения больных ГЭРБ после стойкого устранения симптомов и эзофагита:
· при быстром положительном эффекте лечения больных - динамическое наблюдение (вопросы дальнейшей тактики решаются только при ухудшении состояния больных на основании клинических и эндоскопических данных);
· поддерживающая терапия (для закрепления результатов лечения больных) - омепразол по 20 мг, лансопразол по 15 мг, рабепразол по 10 мг или эзомепразол по 20 мг, соответственно один раз в день в течение 2 месяцев;
· терапия "по требованию" - при очень редких случаях появления боли за грудиной и/или в эпигастральной области или изжоги (жжения) - один из антацидных препаратов, при более частом появлении боли и/или изжоги (2 и более раз в неделю) - омепразол по 20-40 мг, лансопразол по 15-30 мг, рабепразол по 10-20 мг или эзомепразол по 20-40 мг, соответственно один раз в день в течение 1,5-2 месяцев;
· периодическая курсовая терапия одним из ингибиторов протонного насоса в терапевтических дозировках, продолжительность которой зависит от наличия или отсутствия симптомов ГЭРБ или эзофагита, по данным эзофагоскопий;
· постоянная терапия одним из ингибиторов протонного насоса в терапевтических дозировках (замена одного из них на другой в случаях недостаточной эффективности в течение 2-4 недель, а также в случаях первичной или вторичной резистентности (снижение эффективности, по нашим наблюдениям, у части больных становится заметным при длительном применении того или иного ингибитора протонного насоса);
· дополнительное проведение эрадикационной терапии с целью устранения обсемененности Helicobacter pylori (HP) слизистой оболочки желудка возможно показано (в виде гипотезы) лишь тем больным ГЭРБ, у которых имеется хронический гастрит, ассоциированный с HP, и которым не менее, чем в течение года проводилась постоянная антисекреторная терапия;
· дифференцированный отбор среди больных, нуждающихся в проведении постоянной медикаментозной терапии для проведения эндоскопическои или "открытой" фундопликации по Ниссену (операции, проведенные больным с выраженным эрозивно-язвенным эзофагитом, как правило, "дают" более лучшие отдаленные результаты, по сравнению с операциями, проведенными больным с незначительными патологическими изменениями слизистой оболочки пищевода).
Изложенное выше относится к стандартам терапии ГЭРБ. Само понятие стандарт (англ. standard) прежде всего рассматривается в качестве образца, эталона, модели, принимаемых за исходные для сопоставления с ними других объектов [8]. В предложенных стандартах не отмечено различий в эффективности различных ингибиторов протонного насоса в терапии ГЭРБ, хотя известно, что эффективность некоторых их них в первые дни несколько выше, чем других, но к 7-8-му дню этот эффект выравнивается. Очевидно, поэтому и в "Маастрихтских соглашениях 2" не проведено различий между этими препаратами. Об этом свидетельствует анализ результатов и 53 рандомизированных исследований, проведенных группой независимых исследователей [10]. В частности, для лечения больных ГЭРБ и проведения поддерживающей терапии в этих исследованиях были использованы омепразол, лансопразол, рабепразол или пантопразол. В 38 из этих исследований изучалась эффективность лечения больных ГЭРБ с эзофагитом (12 исключено) и в 15 исследованиях - эффективность поддерживающей терапии в лечении больных. Основными критериями эффективности "устранения" эзофагита были следующие: частота заживления язв и эрозий, при поддерживающей терапии - и частота клинических проявлений рецидивов ГЭРБ. Анализ результатов представленных исследований показал одинаковую эффективность всех ингибиторов протонного насоса по сравнению с омепразолом (при оценке контроля частоты исчезновения симптомов, частоты исчезновения эзофагита, по данным ЭГДС, и частоты рецидивов). Все ингибиторы протонного насоса, по данным этих же исследований, превосходили ранитидин и плацебо по всем указанным выше параметрам.
При выборе вариантов лечения больных ГЭРБ необходимо учитывать и такие известные факторы, как переносимость конкретными больными тех или иных препаратов, наличие их в аптеках стационаров или по месту жительства больных, а также финансовую стоимость этих препаратов, когда лечение больных предполагается проводить в амбулаторно-поликлинических условиях. Этот факт особенно важен в связи с тем, что нередко медикаментозное лечение больных ГЭРБ требует достаточно длительного времени.
В одном из положений, принятом полностью в Генвале, было отмечено следующее: "При первоначальной терапии ГЭРБ, при которой эндоскопически не выявлено патологических изменений пищевода, лечение больных можно начинать по "восходящей" шкале (имеется в виду оценка эффективности) - антагонисты Н2-рецепторов, цисаприд, ингибитор протонного насоса". В другом из положений, также принятым полностью, было отмечено следующее: "При первоначальной терапии рефлюкс-эзофагита можно также распределить лечение больных по "восходящей" шкале - антагонисты Н2-рецепторов, цисаприд, комбинированное лечение антагонистами Н2-рецепторов и цисапридом ингибитором протонной помпы".
В настоящее время известно, что при медикаментозном лечении у части больных ГЭРБ возможно наличие резистентности к различным препаратам, ингибирующим кислотообразование в желудке, в том числе (около 10%) и к ингибиторам протонного насоса [11], а также в процессе длительного вынужденного лечения больных ГЭРБ может появиться и так называемая "вторичная" резистентность на тот или иной ингибитор протонного насоса [3]. Нами установлен и такой интересный в научно-практическом плане факт - некоторые больные, длительное время страдающие ГЭРБ и неоднократно постоянно "добросовестно" лечившиеся различными ингибиторами протонного насоса в терапевтических дозировках, отмечают, что один из них все же лучше помогает им устранить изжогу (например эзомепразол по сравнению с рабепразолом), другие больные, наоборот, отдают предпочтение другому ингибитору протонного насоса (например рабепразолу по сравнению с эзомепразолом). По-видимому, этот факт можно обьяснить некоторыми особенностями организма некоторых больных, возможно и пока не ясными генетическими факторами.
Вышеизложенное свидетельствует о необходимости наличия в распоряжении врачей различных альтернативных вариантов медикаментозной терапии ГЭРБ, в том числе с использованием в лечении больных и таких, достаточно известных препаратов, как антагонисты Н2-рецепторов второго (ранитидин) и третьего (фамотидин) поколений. Эти препараты можно использовать в лечении больных ГЭРБ в качестве альтернативных вариантов медикаментозной терапии ГЭРБ: при обострении болезни - в обычных дозировках, соответственно по 150 мг и по 20 мг 2 раза в день, а также с увеличением дозировок этих препаратов, соответственно, до 300 мг и 40 мг 2 раза в день в первые 4-5 дней лечения больных (при ГЭРБ в стадии эрозивно-язвенного рефлюкс-эзофагита с наличием выраженной клинической симптоматики).
Увеличение стандартных дозировок ранитидина или фамотидина в 2 раза не приводит к значительно более выраженному ингибированию соляной кислоты, выделяемой париетальными клетками слизистой оболочки желудка, по сравнению с обычными дозировками (соответственно, ранитидина по 150 мг или фамотидина по 20 мг 2 раза в день), однако эффективность быстроты устранения (уменьшения интенсивности и частоты возникновения) изжоги и боли за грудиной и/или в эпигастральной области существенно возрастает. Возможно это связано с двумя особенностями действия антагонистов Н2-рецепторов: 1) стимулирование и улучшение пролиферативных процессов в эпителии пищевода и желудка; 2) уменьшение окислительного стресса при эрозивно-язвенных и диффузных поражениях пишевода, желудка и двенадцатиперстной кишки.
В настоящее время установлено, что прием ранитидина вечером более эффективен по сравнению с ингибиторами протонного насоса в устранении так называемых ночных "прорывов" кислотности, сопровождающихся появлением изжоги и боли за грудиной, что вынуждает больных просыпаться, вставать и принимать дополнительно антисекреторные препараты. В частности, в одном из исследований установлено [17], что прием утром омепразола по 20 мг и вечером ранитидина по 150 мг более эффективен в предотвращении появления ночного "прорыва" кислотности по сравнению с двухкратным приемом омепразола по 20 мг (перед завтраком и обедом). Скорее всего целесообразность сочетанного применения ингибиторов протонного насоса утром в сочетании с приемом ранитидина или фамотидина вечером связана со следующими фактами:
· во второй половине дня и и вечером значительно увеличивается процесс пищеварения, в том числе и выделения соляной кислоты, что создает условия для разрушения оболочки капсул (таблеток) ингибиторов протонного насоса и, соответственно, снижения эффективности их действия (очевидно, поэтому современные ингибиторы протонного насоса настойчиво рекомендуется назначать больным ГЭРБ преимущественно утром, при этом глотать, запивая небольшим количеством воды, за 30-50 минут до завтрака);
· прием ранитидина или фамотидина больными вечером не имеет существенного значения, когда именно больные принимают вечером ранитидин или фамотидин - до, во время или после приема пищи;
· после приема больными антагонистов Н2-рецепторов положительный эффект наступает быстрее, чем после приема ингибиторов протонного насоса;
· замечено, что антагонисты Н2-рецепторов более эффективны в устранении "ночных" прорывов кислотности, чем ингибиторы протонного насоса;
· сочетанное применение ингибиторов протонного насоса утром и антагонистов Н2-рецепторов вечером позволяет уменьшить стоимость лечения больных.
В настоящее время все реже обсуждается вопрос о целесообразности/нецелесообразности проведения эрадикационной терапии ГЭРБ. О нецелесообразности проведения эрадикационной терапии больным ГЭРБ свидетельствует следующее: 1) с уменьшением частоты обсемененности HP слизистой оболочки желудка возрастает число больных с более тяжелым течением ГЭРБ [4]; 2) частота обсемененности HP слизистой оболочки желудка значительно реже отмечается у больных с пищеводом Баррета, на фоне которого возможно развитие аденокарциномы пищевода, что свидетельствует о некотором (предполагаемом), возможно не прямом, цитопротективном эффекте HP; 3) эрадикация HP способствует увеличению кислотности в теле желудка [14], что, в свою очередь, приводит к усилению воздействия на слизистую оболочку пищевода одного из основных факторов агрессии - соляной кислоты, что, по наблюдениям, проведенным в ЦНИИ гастроэнтерологии, а также наблюдениям некоторых зарубежных исследователей [14, 15], рассматривается в качестве следствия эрадикации HP, приводящей к появлению рефлюкс-эзофагита или к обострению уже имевшегося ранее рефлюкс-эзофагита, что в определенной степени связано с увеличением кислотообразования в желудке.
Наблюдения, проведенные в ЦНИИ гастроэнтерологии показали, что эффективность лечения больных ГЭРБ в значительной степени зависит не только от врача, но и непосредственно от больного. Это в равной степени относится как к приему больными медикаментозных препаратов, назначенных врачом на период лечения больных, так и к соблюдению диеты и некоторым другим рекомендациям, предложенных врачом конкретным больным.
В руководстве по итогам коференции по ГЭРБ в Генвале отмечено, [11], что "перемены в образе жизни в ситуациях, когда больные, например перед сном поднимают изголовье кровати, избегают приема определенной пищи и алкоголя, избавляются от лишнего веса или бросают курить, подобные меры следует рассматривать в общем настолько мало эффективными, что они не могут считаться первоначальной терапией для всех больных ГЭРБ (утверждение принятое с некоторыми оговорками). Разумеется, одно лишь соблюдение диеты и известных рекомендаций по изменению образа жизни вряд ли приведет к полному выздоровлению больных. Однако соблюдение этих рекомендаций все же необходимо: на фоне медикаментозного лечения больных эффективность терапии ГЭРБ возрастает, а соблюдение этих рекомендаций пациентами в последующем уменьшает риск появления рецидивов ГЭРБ.