Статья: Синдром Пейтца-Егерса: обзор литературы и описание собственного клинического наблюдения

Синдром Пейтца-Егерса: обзор литературы и описание собственного клинического наблюдения

В.О. Кайбышева, В.Т. Ивашкин, Е.К. Баранская, О.С. Шифрин, К.В. Пюрвеева, А.Е. Леонович, О.А. Склянская, А.А. Шептулин

(ГОУ ВПО «1-й Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Росздрава»)

Цель публикации. На примере собственного клинического наблюдения продемонстрировать сложности диагностики и лечения при наследственном множественном полипозе желудочно-кишечного тракта.

Особенности представленного наблюдения. У больного с синдромом Пейтца-Егерса, несмотря на своевременно установленный диагноз и проведение ежегодных скрининговых и лечебных мероприятий, не удалось избежать развития серьезных осложнений. Периодически возникающие кровотечения из полипов и кишечные инвагинации стали причиной четырех обширных резекций тонкой и толстой кишки, что привело к развитию синдрома короткой кишки и инвалидизации больного.

Заключение. В настоящее время не существует патогенетически обоснованной терапии синдрома Пейтца-Егерса. Основная тактика ведения пациентов заключается в динамическом наблюдении и предупреждении развития фатальных осложнений.

Ключевые слова: синдром Пейтца-Егерса, множественный полипоз желудочно-кишечного тракта.

наследственный полипоз желудочный кишечный

SheptulinThe aim of publication. To show complexities of diagnostics and treatment at hereditary multiple gastrointestinal polyposis by the example of clinical case.

Features of clinical case. At the patient with Peutz-Jeghers syndrome, despite of well-timed diagnosis, annual screening and treatment, it was not possible to avoid development of serious complications. Recurrent bleedings from polyps and intestinal obstruction became the cause of four extensive resections of the small and large intestine that resulted in development of short bowel syndrome and disability of the patient.

Conclusion. Now there is no pathogenically proved treatment of Peutz-Jeghers syndrome. The main management approach consists in dynamic observation and the prevention of fatal complications.

Key words: Peutz-Jeghers syndrome, multiple poly-posis of gastro-intestinal tract.

Синдром Пейтца-Егерса - аутосомно-доминантно наследуемое заболевание, характеризующееся множественными гамартомными полипами в желудке, тонкой и толстой кишке, меланиновыми пигментными пятнами на коже и слизистых оболочках, а также высоким риском развития злокачественных опухолей органов пищеварения и репродуктивной системы. По современной классификации множественных полипозов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) синдром Пейтца-Егерса относится к наследственным гамартомным полипозам (табл. 1) [13].

Таблица 1. Классификация гастроинтестинальных полипозных синдромов [13]

Наследственные гамартомные полипозные синдромы - группа заболеваний, которые характеризуются двумя особенностями: множественными полипами в пищеварительной системе, имеющими относительно доброкачественную природу, и увеличенным риском развития злокачественных опухолей различных органов [8]. Следует подчеркнуть, что полипы, обнаруживаемые при данных синдромах, по своему гистологическому строению отличаются от часто встречающихся аденоматозных полипов. В гамартомах наблюдается чрезмерное развитие стромы, нарушение соотношения тканевых элементов при отсутствии активации пролиферативных процессов и клеточной атипии со стороны эпителиального пласта. Основу данных изменений составляет пролапс мышечного слоя собственной пластинки слизистой оболочки в строму полипа с древовидным разветвлением гладкомышечных волокон, что при морфологическом исследовании создает ложное впечатление инвазии эпителия в толщу кишечной стенки [8].

Таким образом, гамартомные кишечные полипы образуются из нормальных тканей стенки кишки в необычном их сочетании, тогда как в аденоматозных полипах патологический процесс облигатно затрагивает эпителий.

Эпидемиология

Распространенность заболевания точно не установлена. Частота рождения детей с синдромом Пейтца-Егерса ориентировочно оценивается в пределах от 1:25 000 до 1: 280 000 случаев в год [17]. Мужчины и женщины болеют одинаково часто. Не выявлено расовых или этнических различий в заболеваемости [13, 17].

Этиология и патогенез

Возникновение синдрома Пейтца-Егерса связано с генеративной мутацией гена STK11, локализованного на коротком плече 19 хромосомы в положении 13.3 (19p13.3). Описано 212 его мутаций с большим многообразием механизмов: нонсенс, миссенс, делеции, инсерции, сплайсинг и др. [17]. Предполагается, что клиническая гетерогенность заболевания у разных пациентов (широкая вариабельность по числу и типу полипов, плотности меланиновой пигментации кожи и слизистых оболочек, возрасту манифестации заболевания, тяжести течения) обусловлена различной экспрессивностью гена, которая, в свою очередь, зависит от типа мутации.

Известно, что нонсенс-мутации, приводящие к появлению кодона-терминатора и остановке синтеза белка, фенотипически протекают более тяжело, чем миссенс-мутации, выражаясь в ранней манифестации заболевания и высокой частоте осложнений [3, 17].

Ген STK11 - ген-супрессор опухолей, кодирующий фермент серин-треониновую протеинкиназу 11. Мутация даже в одном аллеле гена приводит к синтезу функционально неполноценного белка-фермента. Известно, что серин-треониновая протеинкиназа 11 регулирует ориентировку клеток в пределах ткани за счет влияния на клеточную полярность и участия в межмембранных белковых взаимодействиях [7, 17], ингибирует пролиферацию клеток и клеточный рост в фазе G1, взаимодействуя с белком р53, инициирует процессы апоптоза [15]. Благодаря вышеперечисленным механизмам серин-треониновая киназа 11 контролирует опухолевый рост, особенно в желудочно-кишечном тракте, поджелудочной железе, а также в гонадах, молочной железе и шейке матки. Потеря функциональной активности серин-треониновой протеинкиназы сопровождается ускорением роста и бесконтрольным делением клеток, что приводит к формированию полипов в ЖКТ [17].

Возникновение злокачественных опухолей при синдроме Пейтца-Егерса объясняется гипотезой о потере гетерозиготности, которая представляет собой дополнительную соматическую мутацию во второй копии гена STK11 в клетках определенных органов, возникающую в течение жизни больного. Предполагается, что данная комбинация генетических изменений ведет к полной потере онкосупрессорной активности фермента серин-треонин киназы и развитию рака [8]. Частое обнаружение соматических мутаций гена STK11 в клетках немелкоклеточного рака легкого, меланомы, некоторых форм рака поджелудочной железы у лиц, не страдающих синдромом Пейтца-Егерса, подтверждает, что потеря функциональной активности серин-треонинкиназы ведет к бесконтрольному размножению генетически измененных клеток [17].

Синдром Пейтца-Егерса наследуется по аутосомно-доминантному типу: для развития болезни достаточно унаследовать мутантный аллель от одного из родителей. Около 50% больных не имеют семейного анамнеза - в этих случаях предполагают мутацию de novo гена STK11, возникшую в половых клетках. Дефектный аллель передается половине потомков больного независимо от их пола.

Патологическая анатомия

Гамартомные полипы при синдроме Пейтца-Егерса обнаруживаются на протяжении всего желудочно-кишечного тракта (от желудка до прямой кишки), причем чаще располагаются неравномерно: мелкие обычно локализуются в желудке, двенадцатиперстной и толстой кишке, а крупные - в тощей. Макроскопически полипы могут быть плоскими или высокими, различной величины (от нескольких миллиметров до 5 и более сантиметров), с гладкой либо дольчатой поверхностью, на широком основании и на ножке [8, 13, 14]. Располагаются гамартомы по одиночке или кластерами, порой выстилая всю поверхность слизистой, напоминая ковровое покрытие [8]. Примечательно, что у больных с синдромом Пейтца-Егерса наряду с гамартомными полипами в толстой кишке и желудке часто обнаруживаются аденоматозные полипы [17].

При микроскопическом исследовании эпителий в гамартомах представлен клетками, присутствующими в норме в слизистой оболочке пищеварительного тракта, без признаков атипии и пролиферации. В зависимости от локализации полипа наблюдают определенные различия в клеточном составе эпителиального компонента [8]. Во множественных полипах тонкой кишки обнаруживают энтероциты, клетки Панета и бокаловидные клетки, формирующие типичные тубулярные железы и криптоподобные структуры в строме.

Желудочные полипы также представлены клетками, характерными для слизистой данного отдела. Полипы в толстой кишке имеют особенности: содержат удлиненные ветвящиеся крипты с большим количеством бокаловидных клеток, характерно появление участков аденоматоза, в связи с чем они должны рассматриваться как потенциально злокачественные [8, 13]. Строма полипов представляет собой древовидно ветвящиеся пучки гладких мышц, исходящие из собственной мышечной пластинки слизистой оболочки. Из-за большого содержания мышечных волокон полипы довольно плотные [13].

Клиническая картина

Широкая вариабельность числа, размеров и гистологических типов полипов отражается в гетерогенности клинической симптоматики. В некоторых случаях множественный полипоз ЖКТ долгое время ничем себя не проявляет, манифестирует в зрелом возрасте. Описаны случаи обнаружения полипов при отсутствии какой-либо симптоматики во время обследования пациентов по поводу других заболеваний [2, 8]. Однако чаще множественный гамартомный полипоз становится причиной явных желудочно-кишечных кровотечений (гематемезис, мелена), а также приводит к оккультным кровотечениям и хронической анемии [2]. Кроме того, под влиянием перистальтики кишечника крупные плотные полипы могут тянуть за собой слизистую оболочку кишки, смещаясь на десятки сантиметров, вызывая кишечную инвагинацию с клинической картиной кишечной непроходимости. При инвагинации сокращенный участок кишки вместе со своей брыжейкой по продольной оси затягивается в дистальный отдел кишки с нормальным просветом: развивается отек, постепенно возникают нарушения кровообращения и некроз кишечной стенки [4, 14]. Средний возраст манифестации заболевания, по данным различных авторов, колеблется от 10 до 12,5 лет, однако в некоторых случаях симптомы развиваются у детей в течение первых лет жизни [3, 9, 17].

Внекишечные проявления заболевания

У больных с наследственными полипозами нередко встречаются различные внекишечные проявления заболевания, которые уже при внешнем осмотре позволяют заподозрить наличие полипов в желудочно-кишечном тракте. При синдроме Пейтца-Егерса характерным внекишечным симптомом служит меланиновая пигментация кожи и слизистых оболочек. Меланиновые пятна (лентиго) начинают появляться в детском возрасте и наиболее часто локализуются на губах и слизистой оболочке щек, возможно также поражение ладоней, стоп, пальцев, периорбитальной и перианальной областей. Пятна на красной кайме губ отличаются большей плотностью, чем на коже. Они не вызывают болезненных ощущений, имеют небольшой размер, овальную форму, коричневый цвет, не темнеют при длительном пребывании на солнце, не малигнизируются. В отличие от пигментных пятен на коже, которые с возрастом бледнеют и могут исчезнуть, пятна в полости рта сохраняются на всю жизнь. При гистологическом исследовании отмечают повышенное содержание пигмента в клетках базального слоя и собственной пластинки слизистой оболочки. Пятна имеют доброкачественную природу и не требуют лечения. Однако их клиническое значение заключается в том, что они указывают на повышенный риск развития рака органов пищеварительной и репродуктивной системы [1, 2, 13, 17].

Малигнизация

Гамартомы обычно не склонны к озлокачествлению, но у больных с синдромом Пейтца- Егерса чаще, чем в общей популяции, развиваются опухоли различных органов (колоректальный рак, рак желудка, поджелудочной железы, молочных желез, опухоли яичек и яичников, рак матки и злокачественная аденома шейки матки).

По данным разных авторов, больные с синдромом Пейтца-Егерса страдают злокачественными опухолями в 9,9-11,1 раза чаще, чем в целом в популяции. Наибольшему риску малигнизации подвержены органы ЖКТ (относительный риск=151) и молочная железа (относительный риск=20,3). Характерно развитие злокачественных опухолей начиная уже с молодого возраста: к 20 годам рак выявляется у 1% больных, к 40 годам - у 17-19%, к 60 годам - у 60-63%, к 70 годам - у 81-85% [6, 9, 12, 16]. Рак желудка и толстой кишки выявляется к 50 годам у 15% пациентов, к 70 годам - у 57%. Риск развития рака поджелудочной железы возрастает во много раз - к 70 годам он диагностируется у 17% больных [12]. Рак органов репродуктивной системы также развивается в относительно молодом возрасте: у 8% женщин с синдромом Пейтца-Егерса к 40 годам возникает рак молочной железы [16].

Диагностика

Диагностика синдрома Пейтца-Егерса базируется на клинических особенностях заболевания и при необходимости подтверждается молекулярно-генетическим тестированием с обнаружением мутации в гене STK11 [17]. Диагноз считается достоверным при наличии хотя бы одного из перечисленных далее признаков [5]:

· два или более гистологически подтвержденных гамартомных полипов;

· любое число гамартомных полипов у пациента, имеющего наследственный анамнез;

· характерная пигментация кожи и слизистых оболочек при наличии отягощенного наследственного анамнеза по синдрому Пейтца-Егерса;

· любое число гамартомных полипов у пациента с характерной меланиновой пигментацией.

Следует помнить, что у больных с синдромом Пейтца-Егерса часто обнаруживаются другие гистологические типы полипов, в частности аденоматозные изменения в толстой кишке, обнаружение которых может стать причиной ошибочного диагноза [5].

Лечение и динамическое наблюдение

В 2006 г. Giardiello и Trimbath опубликовали рекомендации по скринингу больных с синдромом Пейтца-Егерса (табл. 2) [11].

Таблица 2. Частота проведения контрольных исследований у больных с синдромом Пейтца-Егерса [11]