Лекция "Морфологические критерии прогрессирования хронических заболеваний почек"

Цель и план лекции

Цель лекции: выделить основные аспекты морфологических критериев прогрессирования ХЗП.

План лекции:

1. Показания и противопоказания для биопсии почек.

2. Прогноз.

3. Методы исследования.

4. Факторы риска.

Актуальность

Внедрение в клиническую практику прижизненного морфологического исследования почек (ПМИП) существенно расширило представления о патогенезе, морфологических особенностях и течении паренхиматозных заболеваний почек. ПМИП сегодня рассматривают не только как основу для классификации различных заболеваний почек, но и как важный компонент диагностики и прогноза различных паренхиматозных заболеваний почек, а также выбора оптимальных лечебных режимов.

Проведение ПМИП преследует две основные цели: 

1) постановка диагноза и 

2) оценка особенностей морфологической картины почек, что позволяет установить оптимальную лечебную программу и реально оценить прогноз заболевания в сочетании с клинико-лабораторными параметрами.

Биопсия почки является инвазивным методом, сопровождающимся в некоторых случаях осложнениями (в единичных – даже тяжелыми). Перед проведением биопсии почки необходимо углубленное обследование пациента с целью выявления наличия или отсутствия представленных выше противопоказаний для биопсии почки. 

Кроме того, за 5–7 дней до проведения биопсии необходимо отменить антикоагулянты, антитромбоцитарные и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). За 2–3 дня до менструации и во время менструации проведение биопсии почки не показано. Кроме того, пациент должен быть поставлен в известность о возможных осложнениях биопсии, с этой целью должно быть получено его письменное согласие на проведение процедуры.

Показания для биопсии почек

Показаниями для биопсии почек у взрослых служат следующие клинические ситуации:

• Острое повреждение почек (ОПП), причина которого неизвестна или предположительно острый пост-инфекционный гломерулонефрит (ОПИГН), быстропрогрессирующий гломерулонефрит (БПГН), интерстициальный нефрит, наличие хронической болезни почек (ХБП) 2 ст. с размерами почек не меньше 9 см;

• Микро- или макроскопическая персистирующая гематурия (при наличии измененных эритроцитов (больше 50–80 %) и эритроцитарных цилиндров в сочетании с минимальной или умеренной протеинурией, при наличии изолированной микрогематурии на протяжении 6 мес при отсутствии данных об анатомической патологии, мочекаменной болезни, кист, опухолей почек и мочевыводящих путей;

• Нефротический синдром (практически всем взрослым больным);

• Системные заболевания соединительной ткани и васкулиты (при наличии патологических изменений в моче);

• Атипичное течение диабетической нефропатии;

• Подозрение на острый или хронический интерстициальный нефрит;

• Почечные трансплантаты (подозрение на отторжение трансплантата или развитие заболевания в трансплантате de novo, а также пожилые доноры почечных трансплантатах);

• ОПП вследствие неизвестной причины или быстрое прогрессировании известного гломерулярного заболевания у беременных (в сроки до 28 нед).

Показания к биопсии почек у лиц пожилого возраста подобна таковым у молодых. Обычно у лиц пожилого возраста нередко наблюдают полулунный pauci-immune первичный или вторичный БПГН, ОПП под влиянием общепризнанных факторов (особенно часто – при приеме НПВП в связи с возрастными изменениями  в почках – гломерулосклерозом и интерстициальным фиброзом).

Биопсия почек играет ведущую роль в диагностике и тактике ведения детей с различными гломерулярными заболеваниями почек – в основном, в связи с наличием нефротического синдрома (НС) и нефритического синдрома.

Противопоказания для проведения биопсии почки

Противопоказания для проведения биопсии почки включают:

Абсолютные:

• геморрагический синдром;

• нарушения свертывания системы крови;

• уровень тромбоцитов менее 100–150 тыс.;

• неконтролируемая артериальная гипертензия: систолическое артериальное давление (АД) более 160 мм рт. ст. и/или диастолическое АД более 95 мм рт. ст.;

• неадекватное поведение больного.

Относительные:

• единственная функционирующая почка;

• размеры почки менее 9,0 см;

• почечная инфекция (пиелонефрит, абсцесс), инфекции мочевыводящих путей;

• поликистоз почек;

• гидронефроз;

• мочекаменная болезнь;

• выраженное ожирение;

• беременность.

Получение биоптата и его полноценное морфологическое исследование требует наличия высококвалифицированной опытной команды, включающей нефролога, ревматолога, врача, владеющего в совершенстве проведением процедуры, современной морфологической лаборатории, позволяющей проводить световую, иммунофлюоресцентную и электронную микроскопию (реже – иммуногистохимические исследования), и, конечно, специалистов-морфологов, хорошо знающих гистологию почек, особенности их клинической и морфологической картины в патологии, а также лекарственный патоморфоз.

При световой микроскопии биоптата почек (число клубочков в биоптате – не менее 10–15) должны быть описаны изменения в гломерулярных капиллярах, включая состояние гломерулярной базальной мембраны, в мезангиуме, наличие пролиферации мезангиальных или эндотелиальных клеток, лейкоцитарной инфильтрации, полулуний с указанием их характера (клеточные и/или фиброклеточные и/или фиброзные), а также сегментарного или глобального склероза клубочков. Также должно быть проанализировано состояние других почечных структур, включая канальцы, интерстиций и кровеносные сосуды.

Иммунофлюоресцентная микроскопия или иммуногистохимическое исследование позволяет установить наличие иммунных реактантов (иммуноглобулины, компоненты комплемента и др.).

В 60–80-е годы ХХ столетия в изучении почечного биоптата широко использовали электронную микроскопию. В последние два-три десятилетия в широкой клинической практике электронную микроскопию используют довольно редко, что представляется парадоксальным, так как эта методика (как и световая и иммунофлюоресцентная микроскопия) является важнейшим инструментом в изучении почечной ткани. Электронная микроскопия обеспечивает важные диагностические характеристики и позволяет установить дополнительные диагностические признаки почти в половине случаев ПМИП. Протокол электронномикроскопического исследования должен включать описание гломерулярной базальной мембраны, включая толщину, наличие или отсутствие депозитов или инфильтративных процессов, состояние малых отростков подоцитов (foot processes) и изменения в эндотелии. Описание депозитов должно включать информацию об их локализации, плотности, гранулярности или фибриллярности, размере и количестве. Должны быть описаны такие изменения гломерулярной базальной мембраны как сморщивание (wrinkling), складчатость, склероз или дупликация. Также должно быть документировано наличие гиперклеточности, включая степень, локализацию и тип клеток (если это возможно). Обязательно должны быть указаны изменения в канальцах, интерстиции или кровеносных сосудах.

Прогноз

При первичных и вторичных ГН проводится оценка наличия и выраженности т.наз. «активных» и «хронических» («неактивных») изменений в гломерулярных структурах, а также в интерстиции. По данным такого анализа рассчитывают индексы активности (ИА) и индексы хронизации (ИХ), которые, по мнению многих клиницистов и морфологов, имеют большое значение не только для характеристики групп больных, но и для углубленной комплексной оценки особенностей поражения почек у одного больного. ИА, характеризующий остроту воспалительного процесса в почках, может служить важным фактором выбора лечебной программы: его высокие значения, ассоциируемые с тяжелой клинической картиной и неблагоприятным прогнозом при естественном течении заболевания, служат основанием для проведения активной иммуносупрессивной терапии. Кроме того, отчетливое снижение ИА по данным повторного ПМИП является одним из критериев эффективности терапии и благоприятного прогноза. 

Таким образом, ИА, устанавливаемый по данным первоначального ПМИП (то есть до проведения иммуносупрессивной терапии), не может служить надежным критерием исхода ГН, поскольку как при первичных, так и вторичных ГН возможно развитие полных или частичных клинических ремиссий под влиянием адекватной иммуносупрессивной терапии. Высокие значения ИХ следует рассматривать как признак, ограничивающий возможности иммуносупрессивной терапии ГН, а прогноз больного – как неблагоприятный.

Рутинными клиническими и гистологическими факторами, определяющими прогноз (т.е. темп прогрессирования в состояние т.наз. «почечной смерти» – наступления терминальной стадии почечной недостаточности - ТСПН) считаются протеинурия, интерстициальный фиброз, тубулярная атрофия и интерстициальные инфильтраты.

Вопрос: Какие требования к подготовке пациента перед проведением биопсии почки? (возможно несколько правильных ответов)

Ваш ответ :

Вопрос: Решение о проведении биопсии почек зависит от: (возможно несколько правильных ответов):

Ваш ответ :

Морфологические параметры

Данные последних десятилетних исследований позволяют расширить этот список. Так, у больных с IgA-нефропатией (IgAН) именно поражение тубулоинтерстициального аппарата определяет прогрессирование заболевания. Наличие и степень гломерулосклероза, тубулярной атрофии, интерстициального фиброза, а также артериолосклероза, тубулоинтерстициального воспаления с экспрессией таких воспалительных агентов, как Т-лимфоциты (CD-3), макрофаги (CD-68) и интерлейкин-1β, определяют прогнозирование течения и исхода заболевания, а также выбор адекватного лечебного подхода. 

Экспертами установлены 6 морфологических параметров, которые могут быть использованы в прогнозировании течения и исхода IgAН независимо от клинических данных:

1) мезангиальная гиперклеточность;

2) процент гломерул с наличием сегментарного склероза;

3) эндокапиллярная гиперклеточность;

4) клеточные/фиброклеточные полулуния;

5) тяжесть интерстициального фиброза / тубулярной атрофии;

6) тяжесть артериосклероза.

Методы исследования

Нередко у таких больных возникает необходимость в проведении повторных ПМИП, что является инвазивным и дорогостоящим методом исследования. 

Поскольку поиски новых неинвазивных лабораторных подходов, позволяющих реально оценить состояние почечных структур у обсуждаемой категории больных, пока недоступны в широкой клинической практике (уровни эпидермального фактора роста (ЭФР) и моноцитарного хемотактического пептида-1 (МХП-1) в моче как предикторы развития и прогрессирования почечной недостаточности, а отношение ЭФР/МХП-1 обратно коррелировавшее с риском удвоения уровня креатинина крови и развития ТСПН; это отношение более тесно коррелирует, чем ЭФР или МХП-1 в отдельности или гистологические параметры, СКФ или уровни протеинурии). Пока у больных IgAН идентификация цитотоксических Т-лимфоцитов в интерстиции и почечных канальцах может служить важным предиктором развития прогрессирования почечной недостаточности у больных с нормальной функцией почек и считаются  более весомыми в прогнозировании течения и исхода IgAН, чем рутинные клинические и гистологические факторы – протеинурия, интерстициальный фиброз, тубулярная атрофия и интерстициальные инфильтраты. 

По данным множественного регрессионного анализа, наличие цитотоксических Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов в интерстиции ассоциировалось с прогрессированием IgAН у больных с нормальной функцией почек. К морфологическим факторам неблагоприятного прогноза относят наличие капсулярных адгезий и полулуний, гломерулосклероза, тубулярной атрофии, интерстициального фиброза и утолщение стенок интраренальных сосудов. Более благоприятный прогноз у больных с минимальной пролиферацией МК, отсутствием или незначительным расширением ММ, а также при отсутствии или минимальных дистрофических изменениях в канальцевом аппарате. 

Однозначно, наличие АГ, повышенные уровни креатинина крови, снижение СКФ, умеренная или большая протеинурия (особенно их персистенция), а также выраженные поражения клубочкового и тубулоинтерстициального аппаратов почек рассматриваются как весомые предикторы неблагоприятного исхода IgAН. Однако эти прогностические маркеры при изучении конкретного больного могут иметь ограниченное значение вследствие существенной гетерогенности характера течения IgAН.

Вопрос: Морфологическое исследование биоптатов почек требует кроме манипулятора: (возможно несколько правильных ответов)

Ваш ответ :

Вопрос: Морфологические критерии «активности» почечного поражения включают: (возможно несколько правильных ответов)

Ваш ответ :

Оригинальная шкала оценки иа и их при вгн

Однозначно, наличие АГ, повышенные уровни креатинина крови, снижение СКФ, умеренная или большая протеинурия (особенно их персистенция), а также выраженные поражения клубочкового и тубулоинтерстициального аппаратов почек рассматриваются как весомые предикторы неблагоприятного исхода IgAН.

Отдельного обсуждения заслуживает роль повторных ПМИП в нефрологической и ревматологической практике. 

Во-первых, в последние три десятилетия предложены и с высокой эффективностью используются различные режимы иммуносупрессивной терапии при различных клинико-морфологических вариантах первичных и вторичных ГН, что обусловило увеличение выживаемости части таких больных. В связи с этим первоначальные параметры, характеризующие острые и хронические процессы в почках, со временем претерпевают существенные изменения, характер которых можно установить только при повторном ПМИП. 

Во-вторых, реальная оценка эффективности иммуносупрессивной терапии (то есть оценка лечебного патоморфоза) возможна только при изучении почечной ткани до и после лечения, так как динамика клинико-лабораторных параметров не всегда позволяет оценить особенности лечебного патоморфоза. 

В-третьих, довольно часто (в 20–50 % случаев) при обсуждаемых вариантах ГН (то есть первичный мембранозный ГН, первичные и вторичные полулунные БПГН, волчаночный ГН (ВГН) III, IV и V морфологических классов, ГПМИ и фокально-сегментарный гломерулосклероз) после достижения под влиянием терапии полной или частичной клинической ремиссии, через различные промежутки времени (месяцы, годы) развиваются обострения, существенно ухудшающие прогноз. В связи с этим необходима своевременная диагностика обострений и назначение адекватного лечебного режима, что возможно только при совместной оценке клинико-лабораторных и морфологических показателей. И в-четвертых, несмотря на значительные успехи в лечении больных с рассматриваемыми ГН, у части больных первоначально выработанная лечебная программа оказывается неэффективной, что требует ее пересмотра. В таких ситуациях для оптимизации терапии нередко важную роль играет повторное ПМИП.

При волчаночном гломерулонефрите (ВГН) с помощью ПМИП может быть оценена активность как основного заболевания в целом (индексы активности и хроничности Национального Института Здоровья США – NIH activity and chronicity indices – см. ниже оригинальную Таблицу 1), так и ВГН в частности. Показанием к биопсии обычно служат проявления ВГН, предполагающие наличие фокального или диффузного ВГН. При этом подсчитывают процент клубочков с глобальным склерозированием, наличием фиброзных полулуний, а также тубулярной атрофии и интерстициального фиброза. Шкала предполагает следующие градации изменений: 0, 1 (менее 25% гломерул), 2 (25-50%) и 3 (более 50% гломерул).

Таблица 1. Оригинальная шкала оценки ИА и ИХ при ВГН Национального Института Здоровья США – NIH (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29459092

https://ajkdblog.org/2018/06/22/changes-in-isn-rps-classification-of-lupus-nephritis/

Так, индикаторами активности основного заболевания (системной красной волчанки – СКВ) служат эндокапиллярная гиперклеточность, наличие нейтрофилов или кариорексиса в гломерулярных капиллярах, фибриноидный некроз, гиалиновые депозиты, клеточные или фиброклеточные полулуния и интерстициальное воспаление. Наиболее важным компонентом, определяющим крайне неблагоприятный прогноз, являются полулуния и фибриноидный некроз (их наличие увеличивает в 2 раза тяжесть прогноза).