ТЕТРАЦИКЛИНОВЫЕ АНТИБИОТИКИ В ЖИВОТНОВОДСТВЕ И ВЕТЕРИНАРИИ
Мирошникова Мария Сергеевна, магистрант,
направление подготовки 06.04.01 Биология,
Оренбургский государственный университет, Оренбург
Научный руководитель: Каримов Ильшат Файзелгаянович,
кандидат биологических наук,
доцент кафедры биохимии и микробиологии,
Оренбургский государственный университет, Оренбург
Аннотация
Существует острая необходимость в рациональном использовании противомикробных препаратов для повышения эффективности доступных в настоящее время методов лечения. Использование антибиотиков в медицине, а также в системах растениеводства и животноводства привело к ускорению отбора и распространения устойчивости бактерий к противомикробным препаратам. Устойчивые к антибиотикам кишечные бактерии могут передаваться от домашнего скота к человеку фекально-оральным путем или через продукты питания животного происхождения и загрязнение окружающей среды. Хотя использование антимикробных препаратов в животноводстве и других отраслях человеческой деятельности в настоящее время стало важной политической и научной проблемой, при этом в глобальном масштабе их все равно продолжают применять во многих странах мира. Среди них тетрациклины представляют собой химическую группу, имеющую большое значение в связи с широким применением данных химиопрепаратов в сельском хозяйстве. Поскольку во всем мире используется значительное количество антимикробных препаратов тетрациклинового ряда, превосходящих по объемам почти все другие применяемые семейства антибиотиков, их мониторинг играет важную роль. Поэтому необходимо добиться прогресса в анализе антибиотиков для оценки правильного использования и дозировки тетрациклинов в пищевых продуктах и кормах, а также возможных остатков в соответствующих образцах окружающей среды.
В обзоре представлен анализ данных современных исследований, направленных на изучение проблемы антибиотикорезистентности, вызванной антимикробными препаратами группы тетрациклинов в мировой практике сельского хозяйства. Рассмотрены новейшие скрининговые тесты, способствующие мониторингу и оценке уровней остатков тетрациклинов в различных сферах человеческой деятельности, а также приведены данные о существующих и потенциально возможных альтернативах тетрациклиновым антибиотикам в животноводстве.
Ключевые слова: антибиотики, антибиотикорезистентность, тетрациклины.
Abstract
TETRACYCLINE ANTIBIOTICS IN ANIMAL HUSBANDRY AND VETERINARY.
Miroshnikova Maria Sergeevna, postgraduate student, training program 06.04.01 Biology, Orenburg State University, Orenburg.
Research advisor: Karimov Ilshat Fayzelgayanovich, Candidate of Biological Sciences, Associate Professor, Associate Professor of the Department of Biochemistry and Microbiology, Orenburg State University, Orenburg.
There is an urgent need for the rational use of antimicrobial drugs to improve the effectiveness of the currently available treatments. The use of antibiotics in medicine and in crop and livestock systems has accelerated the selection and spread of antimicrobial resistance in bacteria.
Antibiotic-resistant gut bacteria can be transmitted from livestock to humans through the fecal-oral route or through animal food and environmental pollution. Although the use of antimicrobial drugs in livestock and other human activities has now become an important political and scientific issue, they continue to be used globally in many countries around the world. Among them, tetracyclines are a chemical group of great importance due to their widespread use in agriculture, surpassing those used by almost all other families of antibiotics. Since significant amounts of tetracyclines are used worldwide, monitoring of these antibiotics is of paramount importance.
Progress is needed in antibiotic analysis to assess the correct use and dosage of tetracyclines in food and feed, and possible residues in relevant environmental samples. The review presents an analysis of the data of modern studies aimed at studying the problem of antibiotic resistance of the tetracycline group caused by antimicrobial drugs in world agricultural practice. The newest screening tests that facilitate the monitoring and assessment of levels of tetracycline residues in various areas of human activity are considered, and data on existing and potential alternatives to tetracycline antibiotics in animal husbandry are provided.
Key words: antibiotics, antibiotic resistance, tetracyclines.
Антибиотики с момента их открытия в 1920-х годах сыграли решающую роль в обеспечении экономической эффективности животноводства в качестве кормовых добавок в субтерапевтических дозах для улучшения роста сельскохозяйственных животных и эффективности преобразования корма, а также для предотвращения инфекций [11]. Кормовые антибиотики - обычная и хорошо зарекомендовавшая себя практика в животноводстве, которая способствовала интенсификации современного сельского хозяйства.
Будучи дешевыми и эффективными, антибиотики группы тетрациклинов широко применяются в ветеринарии для лечения инфекций, ускорения роста животных и содействия социальному развитию [3, 18]. Тетрациклины - это семейство соединений широкого спектра действия. В настоящее время доступно более 20 тетрациклинов, однако тетрациклин, хлортетрациклин, окситетрациклин и доксициклин являются наиболее распространенными в ветеринарии [25]. Они блокируют синтез бактериального белка за счет ингибирования 30S рибосомной субъединицы, что приводит к гибели бактерий [18].
Тетрациклины имеют несколько терапевтических показаний, которые связаны с различными инфекциями у животных (например, инфекции, вызванные Mycoplasma, Chlamydia, Pasteurella, Clostridium, Ornithobacterium rhinotracheale и некоторыми простейшими) [28]. В кормлении сельскохозяйственных видов животных наиболее часто используются тетрациклины первого поколения (например, окситетрациклин). Терапевтические показания для животных включают респираторные инфекции, инфекции кожи и мягких тканей, перитонит, метрит и другие кишечные инфекции [4, 28].
Помимо терапевтических целей во многих странах тетрациклины часто добавляют в корм животным в субтерапевтических дозах в качестве стимуляторов роста свиней и птицы, а также в аквакультуре [28]. Стимулирующие рост свойства тетрациклинов были обнаружены в 1949 году, когда выявили, что низкие уровни хлортетрациклина в рационах домашнего скота благотворно влияют на скорость роста и потребление корма молодыми цыплятами [62]. Первоначальные наблюдения на цыплятах были подтверждены и вскоре распространились на свиней и крупный рогатый скот, что привело к разработке хлортетрациклина и окситетрациклина в качестве стимуляторов роста животных [29]. Однако в настоящее время имеются данные, подтверждающие тот факт, что использование кормовых антимикробных препаратов приводит к развитию резистентности к ним у бактерий, представляя потенциальную угрозу для здоровья человека [26]. Хотя по-прежнему существуют смешанные мнения о передаче генов устойчивости к антибиотикам от патогенов животных к патогенам человека, исследования показали потенциальную связь между практикой использования субтерапевтических доз антибиотиков в кормлении животных и развитием устойчивости к противомикробным препаратам в микробиоте человека. скрининговый тетрациклин антибиотик животноводство
Антибиотики тетрациклинового ряда являются одними из наиболее часто применяемых в животноводстве и птицеводстве во всем мире [13]. Мировое потребление антимикробных препаратов отраслью животноводства по консервативным оценкам в 2010 г. составило 63 200 ± 1 560 тонн [65], что составляет почти две трети мирового производства антибиотиков [8], и, согласно прогнозам, оно будет расти. Эти статистические данные показывают, что проблема чрезмерного нерационального использования тетрациклиновых имеет особое значение в таких странах, как США, Китай и Индия [65].
Рациональное применение антибиотиков в сельском хозяйстве имеет важнейшее значение для сохранения активности этих препаратов и их использования в медицине. Поддержание здоровья животных очень важно для производства безопасных продуктов питания, чтобы соответствовать потребностям растущей численности мирового населения в большем количестве доступных белков животного происхождения в рационе.
Характеристика антибиотиков тетрациклинового ряда К антибиотикам тетрациклинового ряда относятся химические соединения, в основе строения которых лежит конденсированная четырехциклическая система (кольца обозначены A, B, C и D) (рисунок 1), к которым присоединены различные функциональные группы [2]. Простейшим тетрациклином, проявляющим обнаруживаемую антибактериальную активность, является 6-дезокси-6-деметилтетрациклин, поэтому данную структуру можно рассматривать как минимальный фармакофор [44] (рисунок 1). Особенности, важные для антибактериальной активности тетрациклинов - это поддержание линейного конденсированного тетрацикла, встречающиеся в природе (а) стереохимические конфигурации в положениях 4a, 12a (кольцевое соединение AB) и 4 (диметиламиногруппа), а также сохранение кето-енольной системы (положения 11, 12 и 12a) вблизи фенольного D-кольца. Тетрацикли- ны являются сильными хелатирующими агентами, сайты хелатирования включают Я-дикетонную систему (положения 11 и 12) и енольные (положения 1 и 3) и карбоксамидные (положение 2) группы кольца A [12].
Рисунок 1. Структура 6-дезокси-6-деметилтетрациклина, минимального тетрациклинового фармакофора
Тетрациклины представляют собой кристаллические вещества, которые могут образовывать соли с органическими и неорганическими кислотами, щелочными и щелочноземельными металлами, а также нерастворимые комплексы с катионами многовалентных металлов, борной кислотой и солями а-оксикарбоновых кислот (глюконовой, яблочной, лимонной и пр.). В сухом виде тетрациклины стабильны. В растворах их устойчивость зависит от pH среды (оптимальные значения pH 6,1-6,6).
Все тетрациклины близки по химическому строению, биологическим свойствам и фармакологическим параметрам, характеризуются общим спектром и механизмом антимикробного действия, и полной перекрестной устойчивостью друг к другу. Между собой тетрациклины различаются по некоторым физико-химическим свойствам, степени антибактериального действия, имеют особенности всасывания, распределения и метаболизма в макроорганизме, а кроме того, по-разному переносятся [1].
Первые тетрациклины были получены в результате ферментации актиномицетов. Хлортетрациклин, производимый Streptomyces aureofaciens и продаваемый как ауреомицин, впервые был описан Бенджамином Дуггаром в Lederle Laboratories в 1948 году и одобрен для клинического использования в том же году [19]. Вскоре после этого ученые Pfizer (Нью-Йорк) выделили окситетрациклин, одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1950 году и продаваемый как террамицин [24]. Другие тетрациклины, появившиеся в течение следующих двух десятилетий, также были натуральными производимыми стрептомицетами (тетрациклин, диметилхлортетрациклин), относящиеся к первому поколению. В попытке улучшить их эффективность были использованы различные структурные изменения (например, модификация кольца D посредством атомов углерода 7-9) и разработаны полусинтетические производные тетрациклинов второго поколения с повышенной антибактериальной активностью, спектром, охватом устойчивости, растворимостью и / или пероральной биодоступностью (метациклин, ролитетрациклин, лимециклин, доксициклин и миноциклин) [45]. Тигециклин, полусинтетический парентеральный глицилциклин, был открыт в 1993 году учеными из компании Lederle (которая позже стала Wyeth, Нью-Йорк) и введен в клиническое использование в 2005 году. Данный химиопрепарат принадлежит к 3 поколению тетрациклинового ряда антибиотиков [69] (рисунок 2).
Рисунок 2. Структура основных членов тетрациклинового ряда
Тетрациклины преимущественно связываются с бактериальными рибосомами и взаимодействуют с высококонсервативной мишенью 16S рибосомной РНК (рРНК) в 30S рибосомной субъединице, останавливая трансляцию путем стерического вмешательства в стыковку РНК, переносящей аминоацил (тРНК) во время элонгации [48]. Таким образом, тетрациклины являются бактериостатическими антибиотиками, подавляющими бактериальный синтез белка.
Устойчивость к тетрациклинам обычно связывают с одним или несколькими из следующих факторов: приобретением мобильных генетических элементов, несущих гены устойчивости к тетрациклинам, мутациями внутри сайта связывания рибосом и / или хромосомными мутациями, ведущими к усилению экспрессии внутренних механизмов устойчивости. Как правило, оттокные насосы, защита рибосом и ферментативная инактивация тетрациклиновых препаратов являются основными механизмами, с помощью которых бактерии приобретают резистентность к тетрациклину [13]. В целом более 35 различных генов устойчивости, полученных из генетических детерминант tet, связанных с оттоком и рибосомной защитой, считаются ответственными за снижение эффективности тетрациклина против внебольничных инфекций во всем мире, особенно вызванных Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae и Enterobacteriaceae spp. [14].
Тетрациклины имеют несколько терапевтических показаний для лечения инфекций у сельскохозяйственных и домашних животных. Терапевтические показания для животных включают респираторные инфекции, инфекции кожи и мягких тканей, перитонит, метрит и другие кишечные инфекции, а также лечение инфекций у гидробионтов и медоносных пчел. У сельскохозяйственных животных антибиотики вводят одновременно с питьевой водой или кормом для лечения или профилактики заболеваний [49]. Тетрациклины также использовались для стимуляции роста, снижения коэффициента конверсии кормов и сокращения сроков откорма, но появление резистентности бактерий привело к прекращению использования данных антибиотиков для этих целей в 2006 году в европейских странах [28, 39]. В США важные с медицинской точки зрения антибиотики, включая тетрациклины, были исключены из использования в качестве стимуляторов роста в 2017 году, однако, как показывает практика и данные о продаже антибиотиков, граница между использованием лекарств в качестве стимуляторов роста, профилактики, метафилаксии и терапии весьма противоречива [23]. В отчете O'Neill et al. (2016) установлено, что только 1/3 антибиотиков используется в животноводстве в терапевтических целях, а оставшаяся часть включает профилактику (предотвращение болезней) или применение в качестве стимуляторов роста [47]. Это также относится к странам БРИКС (Бразилия, Россия, Индия, Китай и Южная Африка), где животноводство интенсифицируется, продажи антибиотиков растут угрожающими темпами, а их использование, как ожидается, вырастет на 67% или даже 99% к 2030 г. [50].