42. Почему необходимы особые
предосторожности при назначении рифампицина?
А. Вернон(A.Vernon)1
Сохранение лечебного действия рифампицина имеет особое значение, поскольку именно он является ключевым препаратом, обеспечивающим стерилизующий эффект краткосрочной химиотерапии у больных туберкулезом [1]. Только с появлением рифампицина, назначаемого в комбинации с другими препаратами, возникла возможность завершить химиотерапию туберкулеза за 6—9 мес и снизить частоту неудач и рецидивов до 5% и менее. До появления ри-фампицина противотуберкулезную химиотерапию приходилось продолжать не менее 12 мес, чтобы добиться таких же результатов. В то же время устойчивость возбудителя к рифампицину приводит к значительному росту числа неудач лечения и рецидивов процесса, даже при стандартных схемах химиотерапии тремя или четырьмя препаратами [2]. По данным Британского совета по медицинским исследованиям первичная устойчивость к рифампицину ассоциируется с неэффективностью основного курса лечения в 45% случаев. Кроме того, у половины оставшихся больных, закончивших этот курс с эффектом, развиваются рецидивы туберкулеза. Таким образом, общее число неудач лечения при первичной устойчивости к рифампицину достигает 72% [ 3]. Эти данные иллюстрируют резкий контраст с результатами, отмеченными при лечении больных с первичной устойчивостью к изониазиду и/или стрептомицину (табл. 48).
Если у больного имеется устойчивость к рифампицину, то приемлемые результаты противотуберкулезной терапии удается получить не ранее чем через 12—15 мес. Если же у больных имеет место множественная лекарственная устойчивость (к изониазиду и рифампицину одновременно), то химиотерапия обычно длится не менее 18—24 мес.
1
Эпидемиолог Отдела ликвидации
туберкулеза Национального центра
профилактики ВИЧ-инфекции, БППП и ТБ,
Центров профилактики болезней и борьбы
с ними, Атланта (США).
Устойчивость
к любому противотуберкулезному препарату
(включая ри-фампицин) вполне предсказуема,
если этот препарат назначали без
сочетания с другими противотуберкулезными
средствами. Это наблюдение было впервые
описано в 1947 г.
как феномен «падения и подъема» (см.
главу 44 « Что представляет собой
феномен «падение и подъем» и в чем
состоит механизм «последовательных
схем»?»). Подобная устойчивость может
развиться за довольно короткий
период монотерапии, особенно у больных
с массивной и быстрораз-
Таблица 48
Результаты лечения больных с первичной лекарственной устойчивостью
к рифампицину (R), с первичной устойчивостью только к изониазиду(^ и/или
стрептомицину (S) и с сохраненной чувствительностью31
Первичная устойчивость
Неэффективность лечения Рецидивы после лечения
число отсутствие число
рецидивы
прослеженных эффекта прослеженных
Рифампицинб Ц 5 (55%) 6 з (50%)
Изониазид
и/или 246 5 (2%) 360
24 (7%)
стрептомицин
Источник:
пункт 3
в
списке литературы.
Один
больной устойчив только к R,
один
- к HR
и
семь - к HRS.
множающейся
микобактериальной популяцией (например,
у больных с распространенным бурно
прогрессирующим туберкулезом или с
тяжелым подавлением иммунитета,
как при СПИДе). Подобную же резистентность
следует ожидать, если в назначенной
схеме химиотерапии оказался всего
лишь один эффективный препарат, а к
остальным уже ранее развилась
устойчивость. Развитие лекарственной
устойчивости и неэффективность терапии
при добавлении всего одного
действенного препарата также хорошо
известна [4].
Устойчивость
к рифампицину у микобактерий туберкулеза
в большинстве случаев сопровождается
мутацией гена rpoB
[5].
Считается,
что именно данный ген опосредует
механизм развития лекарственной
устойчивости у всех препаратов из
группы рифампицина.
Изолированное
лечение одним каким-либо препаратом
происходит при его свободной доступности
и назначении неопытным врачом или в
порядке самолечения самим пациентом.
Устойчивость к рифампицину в редких
случаях наблюдается у больных
СПИДом, принимавших рифабутин как
профилактическое средство против
Mycobacterium
avium intracellulare [6].
Следующие
меры могут предотвратить нарастание
проблемы устойчивости к рифампицину:
— ограничение
доступности рифампицина и препаратов
его группы (рифа-бутин, рифапентин),
предназначив его использование только
в рамках программы борьбы с туберкулезом
(как это уже сделано в некоторых
развивающихся странах с четко
функционирующими противотуберкулезными
программами). Назначение препаратов
этой группы разрешено лицензированным
и достаточно опытным врачам в развитых
и в некоторых развивающихся странах;
Чувствительность
1 361 0 (0%) 2
322 94 (4%)
сохранена
— разрешение использовать рифампицин только в виде комбинированных лекарственных препаратов с фиксированными дозами в сочетании с изо-ниазидом. В таких случаях рифампицин не может быть назначен изолированно (см. главу 40 «Каковы достоинства и недостатки комбинированных лекарственных (противотуберкулезных) препаратов с фиксированными дозами?») [7].
Последствия ограничения рифампицина минимальные, поскольку назначение рифампицина и препаратов его группы показаны лишь при некоторых других заболеваниях, при которых эти медикаменты бывают предпочтительными. Их применяют при глубоких стафилококковых инфекциях, а также для профилактики менингококковых поражений. Рифабутин относится к препаратам второго ряда при лечении диссеминированного микобактериоза, вызванного Mycobacterium avium intracellulare у больных СПИДом. Рифампицин должен остаться вполне доступным для использования в указанных целях.
Литература
Mitchison D.A. Basic concepts in the chemotherapy of tuberculosis. In: Gangadharam P.R.J., Jenkins P.A., eds. Mycobacteria. Vol. 2, Chemotherapy. New York, Chapman & Hall, 1998:15—50.
Espinal M.A. et al. Standard short-course chemotherapy for drug-resistant tuberculosis: treat ment outcomes in 6 countries. Journal of the American Medical Association, 2000, 283: 2537—2545.
Mitchison D.A., Nunn AJ. Influence of initial drug resistance on the response to short-course chemotherapy of pulmonary tuberculosis. American Review of Respiratory Disease, 1986, 133:423—430.
Mahmoudi A., Iseman M.D. Pitfalls in the care of patients with tuberculosis: common errors and their association with acquisition of drug resistance. Journal of the American Medical Association, 1993, 270:65—68.
Miller L.P., Crawford J.T., Shinnick T.M. The rpoB gene of Mycobacterium tuberculosis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1994, 38:805—811.
Bishai W.R. et al. Rifampin-resistant tuberculosis in a patient receiving rifabutin prophylaxis. New England Journal of Medicine, 1996, 334:1573—1576.
Blomberg B. et al. The rationale for recommending fixed-dose combination tablets for treat ment of tuberculosis. Bulletin of the World Health Organization, 2001,
79:61—68.
43. В чем состоит различие между типами лекарственной устойчивости?1
М. Эспинал (M. Espinal)2
Первичной устойчивостью называют устойчивость инфекции у больного, который заразился туберкулезными микобактериями от другого больного, у которого возбудители уже приобрели устойчивость к противотуберкулезным препаратам вследствие несоответствующей химиотерапии. Таким образом, больной с первичной устойчивостью к какому-либо антибактериальному препарату никогда ранее не принимал этого средства, однако лечение этим препаратом получал тот человек, от которого заразился данный больной. Приобретенная лекарственная устойчивость возникает в тех случаях, когда пациент уже подвергался воздействию одного-единственного препарата. Причинами подобного нарушения могут стать несовершенство мер по контролю за регулярностью лечения, избирательный прием препаратов, нерегулярность в обеспечении противотуберкулезными препаратами, плохое качество самих лекарств, неправильное их назначение и в редких случаях — нарушение абсорбции препаратов. В результате подобных факторов микроорганизмы, чувствительные к препаратам, подавляются, а размножение устойчивых микроорганизмов продолжается.
При изучении частоты первичной устойчивости, так же как и в клинических исследованиях, очень непросто установить, является ли данная лекарственная устойчивость первичной, поскольку сами больные могут не знать или отрицать проведенную ранее противотуберкулезную химиотерапию. Поэтому правильнее употреблять выражение «лекарственная устойчивость у вновь выявленного больного». Оно означает присутствие устойчивых штаммов микобактерий туберкулеза у пациента, который никогда ранее не получал противотуберкулезные препараты или же принимал их менее 1 мес.
Термин «приобретенная лекарственная устойчивость» означает, что пациент изначально имел чувствительные к противотуберкулезным препаратам штаммы возбудителя, но в процессе химиотерапии они приобрели устойчивость к ним. Практические наблюдения показали, что в большинстве регионов мира со значительным распространением туберкулеза не удается получить достоверных сведений о лекарственной чувствительности перед началом терапии. Кроме того, на основании данных эпидемиологических исследований
можно полагать, что большинство ранее лечившихся больных с признаками лекарственной устойчивости уже изначально имели первичную лекарственную устойчивость [1]. Таким образом, если отсутствуют сведения о результатах определения лекарственной чувствительности у ранее лечившегося больного, то это состояние следует обозначать просто как «лекарственная устойчивость у ранее леченного больного».
Термин «естественная» лекарственная устойчивость относится к диким штаммам, обладающим устойчивостью к какому-либо препарату, с которым данный штамм никогда ранее не встречался, т. е. ни сам пациент, ни источник инфекции не принимал данный препарат в прошлом. Подобный тип лекарственной устойчивости не имеет большого практического значения. Дикие штаммы весьма редко обладают значительной естественной устойчивостью, чтобы это отразилось на результатах стандартной химиотерапии. Исключением в данном случае является тиоацетазон, естественная устойчивость к которому весьма распространена в некоторых регионах [2]. Естественная устойчивость к пиразинамиду также весьма характерна для микобактерий туберкулеза бычьего типа (Mycobacterium bovis) [3].
Литература
Frieden T.R. et al. The emergence of drug-resistant tuberculosis in New York City. New England Journal of Medicine, 1993, 328:521—526.
Thomas K.L. et al. Identification of tubercle bacilli from Indian patients with pulmonary tuberculosis. Bulletin ofthe World Health Organization, 1961, 25:747—758.
Zhang Y. et al. Role of acid pH and deficient efflux of pyrazionic acid in unique susceptibility of Mycobacterium tuberculosis to pyrazinamide. Journal of Bacteriology, 1999, 181: 2044—2049.