Влияние женских половых гормонов на состояние сосудистой стенки (обзор литературы)
М.Г. Федорова1, А.В. Козлова2, Н.О. Цыплихин3
1,2'3Пензенский государственный университет, Пенза, Россия
Аннотация
На сегодня основной причиной инвалидизации и смертности среди населения Российской Федерации являются сердечно-сосудистые заболевания. В роли этиологического фактора выступают: дислипидемия и, как следствие, атеросклеротическое поражение стенок сосудов; эндотелиальная дисфункция и ассоциированная с ней склонность сосудов мышечного типа к спазму; ремоделирование миокарда и др. С каждым годом в развитых странах наблюдается все больший рост количества заболевших сердечно-сосудистой патологией. Вследствие этого исследование возможности снижения риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и замедления их развития является одним из наиболее актуальных и приоритетных направлений в современной медицинской науке и здравоохранении. В последние годы ученые все чаще обращают внимание на ангио- и кардиопротективные свойства половых гормонов. Из них наибольшее внимание уделяется исследованию эстрогенов. В данном литературном обзоре описано множество эффектов, положительно отражающихся на деятельности сердечно-сосудистой системы. К ним относятся: вазодилятаторный; антипролиферативный по отношению к гладким миоцитам сосудистой стенки; антиапоптотический, антиадгезивный, гиполипидемический и др. Описано влияние этих эффектов на ход патологических процессов в миокарде и сосудистой стенке.
Ключевые слова: эстрогены, половые гормоны, атеросклероз, ремоделирование миокарда
Abstract
Effect of female sex hormones on the vascular walls' state (literature review)
M.G. Fedorova1, A.V. Kozlova2, N.O. Tsyplikhin3
1,2,3Penza State University, Penza, Russia
Федорова М.Г., Козлова А.В., Цыплихин Н.О., 2021. Контент доступен по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 License / This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.
Today, the main cause of disability and mortality among the population of the Russian Federation is cardiovascular diseases (CVD). The etiological factor is played by such factors as: dyslipidemia and, as a consequence, atherosclerotic lesions of the walls of blood vessels; endothelial dysfunction and the associated tendency of muscle-type vessels to spasm; remodeling of the myocardium, etc. Every year in developed countries there is an increasing increase in the number of patients with cardiovascular pathology. Based on this, the study of the possibility of reducing the risk of CVD and slowing their development is one of the most urgent and priority areas in modern medical science and healthcare. In recent years, scientists are increasingly paying attention to the angio- and cardioprotective properties of sex hormones. Of these, the greatest focus is on estrogens research. This literature review describes many of the effects that have a positive effect on the activity of the cardiovascular system. These include: vasodilator; antiproliferative in relation to smooth myocytes of the vascular wall; antiapoptotic, antiadhesive, hypolipidemic, etc. The article describes the influence of these effects on the course of pathological processes in the myocardium and vascular wall.
Keywords: estrogens, sex hormones, atherosclerosis, myocardial remodeling
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является основным фактором смертности и инвалидизации в развитых странах: по данным Всемирной организации здравоохранения, в 2017 г. в мире из всех умерших от сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) на скончавшихся от ИБС пришлось 17,5 млн человек (42%) и 6,7 млн (38%) - на погибших от острого нарушения мозгового кровообращения [1]. Основной причиной развития ИБС является атеросклероз. По определению Всемирной организации здравоохранения, эта патология представляет собой изменения интимы артерий, включающие накопление липидов, сложных углеводов и компонентов крови, образование фиброзной ткани с дальнейшей кальцификацией и сопутствующее изменение средней оболочки сосуда [2].
Молодых мужчин с гемодинамически значимым атеросклеротическим поражением коронарных сосудов значительно больше, чем женщин, и только после 45 лет их соотношение начинает выравниваться [3, 4]. Исходя из этого ученые, не без основания, предполагают, что на скорость и степень развития атеросклероза влияют половые гормоны, в частности эстрогены.
Виды половых гормонов и их эффекты
В первую очередь, половые гормоны - это химические соединения, обеспечивающие развитие и функционирование репродуктивной системы человека. Основными местами их синтеза являются семенники у мужчин и яичники у женщин. В небольших количествах половые гормоны синтезируются плацентой и корковым веществом надпочечников [5-7]. Выделяют следующие гормоны:
1. Активин - полипептид, является лигандом трансформирующего фактора роста в (TGFP). Секретируется гипофизом, яичниками и семенниками. Увеличивает продукцию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и угнетает секрецию эстрогенов и прогестерона.
2. Ингибин - белок, секретирующийся в фолликулярных клетках у женщин и в клетках Сертоли у мужчин. Он угнетает секрецию ФСГ и сокращает количество рецепторов к нему на клетках фолликулов яичников, стимулирует синтез лютеинизирующего гормона.
3. Прогестерон - стероидный гормон. Секретируется в основном в яичнике фолликулярными или лютеальными клетками в зависимости от фазы менструального цикла, а также в надпочечниках, семенных пузырьках и в плаценте начиная с 6-й недели беременности. Прогестерон обеспечивает секреторную фазу менструального цикла, тормозит секрецию эстрогенов и ФСГ, расслабляет миометрий, дилятирует спиральные артерии функционального слоя эндометрия, депонирует гликоген в эндометрий, ответственен за капацитацию и акросомальную реакцию сперматозоидов, способствует повышению либидо и развитию молочных желез.
4. К андрогенам относят гормоны стероидной природы: тестостерон, андростерон, андростендиол, дигидротестостерон. Вырабатывается половыми гонадами, сетчатой зоной коры надпочечников. Участвует в правильной закладке половых органов и формировании в центральной нервной системе центра, ответственного за половое поведение у плода мужского пола. В подростковом возрасте вызывает у юношей половое созревание. У взрослых мужчин обеспечивает правильную функцию клеток Сертоли и повышает либидо. Также андрогены повышают основной обмен, тормозят рост трубчатых костей в длину, стимулируют развитие хряща, являются одним из факторов формирования полового поведения у женщин, вызывают замену тканей тимуса жировой тканью, тормозят захват липоцитами жиров и снижают содержание жира в организме, обладают легким иммуносупрессивным действием, тормозят секрецию кортизола.
5. Эстрогены. Это группа гормонов с наиболее изученными физиологическими эффектами на сердечно-сосудистую систему человека. Основным эстрогеном является эстрадиол. Он обладает наибольшей физиологической активностью. Все эстрогены имеют стероидное строение. Эстроген синтезируется в основном в фолликулярном аппарате яичников, а также плацентой и семенниками. Эстрогены ответственны за половое созревание, правильное развитие внутренних и наружных женских половых органов и вторичных женских половых признаков, принимают непосредственное участие в менструальном цикле, усиливают кровообращение в половых органах и выделение слизи в шейке матки. Среди прочих действий гормона отмечают: стимуляцию синтеза простагландинов, отложение жира, синтез витамин^- связывающего белка, образование N0 в эндотелии сосудов; угнетение аппетита; гиполипидемический эффект; торможение эритропоэза; нейропротек- тивное действие; торможение образования хряща; также обладает онкопро- тективным действием [8, 9].
У мужчин явные ССЗ развиваются в более раннем возрасте по сравнению с женщинами. Это гендерное неравенство сохраняется до тех пор, пока женщины не достигают менопаузы, в это время частота новых сердечнососудистых заболеваний у женщин быстро растет, пока не превзойдет мужчин [10]. Можно предположить, что развитие ССЗ и уровень половых гормонов, в частности эстрогена, взаимосвязаны, так как с наступлением менопаузы у женщин снижается выработка эстрогенов.
Связь межу ССЗ и эстрогеном
женский гормон сосудистая стенка
Рассмотрим связь ССЗ с половыми гормонами на примере влияния эстрогенов на сердечно-сосудистую систему, как было изложено ранее. Для полноты понимания влияния эстрогена на ССЗ необходимо рассмотреть действие этого гормона на клетку. Эстрогены в конечном итоге образуются из предшественника - холестерола, который, в свою очередь, ситезируется из ацетил СоА [11].
Многочисленные эффекты осуществляются через рецепторы эстрогенов (РЭ). Основными типами ядерных рецепторов являются а и в (РЭа и РЭв). Их первичная структура значительно схожа, но они кодируются разными генами. Рецепторы а и в отличаются между собой по связывающим свойствам, специфичности и пространственно-временным типам экспрессии [12].
Эффекты эстрогенов реализуются геномным и негеномным путями. Геномный, в свою очередь, подразделяется на классический и неклассический пути [13]. Негеномный механизм действия РЭ подразумевает реализацию по внутриклеточным сигнальным путям с участием специальных киназ [14, 15].
Классический геномный путь подразумевает проникновение эстрогена в клетку, контакт с ядерным рецептором, транслокацию комплекса «гормон - рецептор» в ядро, связь его с соответствующим участком ДНК, что и приводит к синтезу специфического гормонзависимого белка [16].
Некоторые эффекты эстрогенов нельзя объяснить наличием ядерных рецепторов, так как возникают слишком быстро. Считается, что в этих случаях имеет место негеномный путь реализации функций гормона. Сюда относится способность эстрогенов активировать эндотелиальную NO-синтазу, протеинкиназу С, мобилизовывать внутриклеточный кальций [17-20].
Физиологические реакции в сердечно-сосудистой системе и влияние на них эстрогенов
Эстроген и эндотелий. У женщин в пременопаузальном возрасте эстрогены способствуют высвобождению N0 посредством активации эндотелиальной NO-синтазы, в том числе в коронарных артериях [21, 22]. Этот эффект зависит от работы ЭРа: его выключение вызывает снижение базальной продукции N0 в аорте экспериментальных мышей, подвергшихся овариэктомии и получавших Е2, в то время как выключение ЭРв не влияет на продукцию N0. Вместе с этим эстрадиол может повышать чувствительность к вазодилататорным факторам, таким как ацетилхолин или простагландины, тем самым снижая концентрацию этих веществ, необходимую для вызова аналогичных вазодилататорных реакций [23].
Эстрадиол ослабляет сосудосуживающее действие эпинефрина и вызывает снижение выработки эндотелина и ангиотензина II, которые являются вазоконстрикторами. Вместе с этим эстрогены обладают антиапоптотически- ми свойствами по отношению к эндотелиальным клеткам и клеткам- предшественникам эндотелия. Следовательно, снижение уровня эстрогена после менопаузы напрямую влияет как на ухудшение функций эндотелия, так и замедление его регенерации [24, 25].
Эстрогены и их влияние на гладкомышечные клетки сосудов
Эстрогены ослабляют пролиферацию гладких миоцитов сосудистой стенки (ГМСС) в условиях гипогликемии [26]. Исследования показывают, что у женщин с сахарным диабетом в пременопаузе передача сигналов эстрогена происходит двумя путями: активация ЭРа 17-Р-эстрадиолом ингибирует пролиферацию гладких миоцитов сосудистой стенки, входящих в состав атеросклеротической бляшки, а ЭРр ингибирует действие ЭРа. Вместе с этим эстроген блокирует выработку тромбоцитарного фактора роста (ТФР), который, в свою очередь, ответственен за пролиферацию гладкомышечных клеток. Возможно, что уменьшение выработки ТФР является фактором, позволяющим превалировать эффекту активации рецептора ЭРа над ЭРр. Существует мнение, что в постменопаузе превалирует активация ЭРР, что приводит к блокировке защитных реакций, вызываемых стимуляцией РЭа [27].
В 2002 г. было проведено исследование реакции сосудов на повреждение и роль половых гормонов в репаративных процессах. Выяснилось, что денудация части сонной артерии и выключение ЭРа приводит к усилению пролиферации гладких миоцитов сосудистой стенки и увеличению толщины сосуда [28].
Эстроген и липидный спектр крови. Эстроген положительно влияет на профиль липопротеинов, снижая уровень липопротеидов низкой плотности и повышая уровень липопротеидов высокой плотности [29]. Было установлено, что это влияние составляет примерно 30 % от всех положительных воздействий на сердечно-сосудистую систему у женщин в пременопаузе. У женщин в постменопаузе наблюдается быстрое ускорение развития атеросклероза, повышение уровня липопротеидов низкой плотности и снижение уровня липопротеидов высокой плотности, что сопровождается увеличением распространенности ишемической болезни сердца [30].
Эстрогены и адгезия моноцитов. Эстрогены являются довольно мощными блокаторами адгезии лейкоцитов к сосудистой стенке [31]. Известно, что эстроген подавляет экспрессию белка VCAM-1, участвующего в адгезии лейкоцитов и эндотелиальных клеток, снижая, таким образом, адгезию моноцитов. Этот эффект был подтвержден экспериментально - у молодых кроликов in vivo введение E2 в физиологических концентрациях после овариэктомии блокировало повышенную адгезию моноцитов и их субэндотелиальную миграцию в условиях гиперхолестеринемии, вызванной специальной диетой [32].
Влияние эстрогена на метаболизм кардиомиоцитов
Эстрогены обладают кардиопротективными свойствами в условиях ишемии и реоксигенации миокарда [22]. Введение эстрогена экспериментальным животным снижает уровни микроРНК 22 (miR-22), которые играют определенную роль в онкогенезе, активируют гликогенсинтаза-киназу 3-Р и регулятор апоптоза Bcl-2 и ингибирования каспазы 3, что, в конечном счете, защищает клетки от окислительного стресса [33].