Опыт показывает, что 17-Р-эстрадиол косвенно регулирует уровень HSP 72 (одного из белков теплового шока) в кардиомиоцитах взрослых крыс (как самцов, так и самок). Этот белок оказывает кардиозащитное действие и снижает апоптоз кардиомиоцитов за счет стабилизации митохондриальной мембраны. Этот эффект эстрогена, предположительно, защищает кардиомио-циты от быстрого повреждения при гипоксии/реоксигенации [34].
Наряду со способностью Е2 защищать кардиомиоциты от стрессорных факторов гормон также стимулирует регенерацию миоцитов. Последние данные показывают, что введение стволовых клеток сердца вместе с эстрогеном в сердце экспериментальных животных приводит к более устойчивому продуцированию защитных факторов и улучшению сердечной функции, а также повышению выживаемости кардиомиоцитов после острой ишемии [35]. Кроме того, эстрадиол способствует пролиферации эмбриональных стволовых клеток мыши [36, 37].
Эстроген и синтез коллагена при рубцовых изменениях в сердечно-сосудистой системе
Эстрогены способствуют уменьшению размеров рубца за счет ингибирования синтеза коллагенов I и III типов [22, 23]. Проводились исследования влияния эстрогенов на экспрессию коллагена в сердечно-сосудистой системе, в ходе которых изучались клеточные культуры кардиальных фибробластов экспериментальных грызунов и выделенная из нее клеточно-инженерная соединительная ткань. Результаты значительно отличались в зависимости от пола доноров клеток: после 24-часовой обработки эстрадиолом уровень коллагена I и III был значительно снижен в культуре фибробластов самок и увеличен у самцов. То же относится и к уровням мРНК коллагенов I и III. Выявлено, что стимуляция ЭРр фиброцитов самок ослабляла синтез коллагена, в то время как стимуляция ЭРа на этот процесс никак не влияла. Диаметрально противоположный эффект наблюдался в культуре клеток самцов - стимуляция ЭРр не влияла на синтез коллагена, а агонист ЭРа его усиливал. В рамках исследования был проведен опыт по изучению уровня транскрипции коллагена в миокарде экспериментальных грызунов. Животные были поделены на три группы: контрольная группа, овариэктомированные и овариэктомирован- ные, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) Е2. Было определено, что уровень транскрипции коллагенов I и III был выше всего у овариэктомированных животных, ниже - у интактных животных и самый низкий уровень - у овариэктомированных особей с ЗГТ. Эти данные показывают, что Е2 ослабляет синтез мРНК сердечного коллагена I и III у самок мышей в физиологических и патологических условиях [38, 39].
Эстроген и патологические процессы в сердечно-сосудистой системе
Влияние эстрогена на развитие инфаркта миокарда
Моделирование ишемического повреждения на самках крыс, подвергшихся овариэктомии, показывает, что устойчивость кардиомиоцитов к гипоксии, уменьшение зон некроза и повреждения были выше у группы животных, подвергшихся заместительной гормональной терапии Е2, в отличие от контрольной группы грызунов [40]. Сердечные миоциты крыс самцов, получавших эстрогены, в отличие от контрольной группы, также были лучше защищены от гипоксических изменений. Эти эффекты объясняются тем, что митохондрии самцов и самок крыс, получавших гормональную терапию эстрогеном, имели повышенную интенсивность протеинкиназа-C - зависимого фосфорилирования альдегиддегидрогеназы 2, а она, в свою очередь, уменьшает количество активных форм кислорода [41]. Было выяснено, что этот эффект обеспечивается посредством сигнального пути PI3K/AKT/mTOR, ответственного также за защиту кардиомиоцитов от апоптоза [42].
Эстрогены и их влияние на синтез коллагена при ремоделировании миокарда
Эстрогены уменьшают степень развития ремоделирования сердца. Известно, что эстроген предотвращает избыточное разрастание соединительной ткани в миокарде, ингибируя экспрессию металлпротеиназ, которую, в свою очередь, связывают с образованием в клетке большого количества коллагена IV [43].
Ряд исследований продемонстрировал, что введение ангиотензина II в организм экспериментальных животных увеличивало синтез коллагена I и III типов в 5 раз, и этот эффект полностью нивелировался при введении эстрадиола [44, 45]. Совместное введение эстрогена и прогестерона ингибирует отложение коллагена гладкими миоцитами человека in vitro, при этом увеличивая синтез эластина [36]. Также выявлено, что введение эстрогена овариэк- томированным крысам уменьшает периваскулярный фиброз в миокарде [46]. Подобное исследование проводилось на самцах мышей, подвергшихся хирургическому сужению аорты. После снижения у них фракции выброса до 35 % половине испытуемых животных был введен селективный агонист ЭРа, другой половине - агонист ЭРр. При морфологическом исследовании выяснилось, что у мышей, получавших селективный агонист ЭРР, поперечное сечение миоцитов снизилось с 3,01 ± 0,40 до 1,80 ± 0,16, фиброзное рубцевание - с 54,25 ± 1,80 до 6,67 ± 1,76 %. Использование селективного агониста ЭРа также улучшило эти показатели, однако лишь незначительно - поперечное сечение уменьшилось до 2,37 ± 0,13 с 3,01 ± 0,40, а фиброзное рубцевание - до 20,00 ± 2,31 с 54,25 ± 1,80 %. Выявленная плотность капилляров у экспе-риментальных животных при воздействии на ЭРР соответствовала таковой у контрольной группы мышей - 1 ± 0,1, в то время как у получавших агонист ЭРа этот показатель составил 0,62 ± 0,06 в HF и 1 ± 0,03 дюйма [47].
Эстроген и кальцификация
Эстрогены снижают интенсивность кальцификации сосудов. Исследования показывают, что эстроген ингибирует процессы артериальной кальцификации, способствуя аутофагии гладких миоцитов сосудистой стенки, в которых начались процессы дифференцировки в остеобластоподобные клетки. Чтобы изучить остеобластную дифференцировку ГМКС, проводились опыты in vitro: ГМКС культивировались с различными концентрациями эстрогена в течение 72 ч. Для идентификации эффекта определялась активность в клетках щелочной фосфатазы (ЩФ) и экспрессии Runx2 - ключевого транскрипционного фактора, связанного с дифференцировкой остеобластов. Выяснилось, что все три показателя - активность ЩФ, экспрессия Runx2 и отложения кальция - уменьшались при обработке их эстрогеном. К тому же в обработанной гормоном культуре клеток выявлялось большее количество аутофа- госом, чем в контактной группе клеток. Остеобластная дифференцировка ГМКС, являющаяся важным процессом при кальцификации сосудов, замедлялась при воздействии на клетки эстрогена. Более поздние данные показали, что при запущенных атеросклеротических поражениях Е2 замедляет, но не полностью останавливает кальцификацию [48, 49].
Проводилось исследование, в котором изучались самки крыс, подвергнутых овариэктомии, части из которых через 3 недели вводился витамин D3. Степень кальцификации у изучаемых животных была выше, чем у интактных особей. Процесс был подтвержден тем, что совместно с уменьшением уровня эстрогена в крови в ткани увеличивался уровень гипоксия-индуцируемого фактора-1, уровень которого напрямую зависит от уровня полового гормона [50].
Заключение
В данном обзоре литературы были отмечены современные представления о воздействии эстрогенов на функции сердечно-сосудистой системы. Стоит отметить, что большинство современных исследований направлено на изучение возможностей фармакологического использования эстрадиола с целью коррекции патологических процессов в сердечно-сосудистой системе, поэтому эксперименты в этом направлении в ближайшем будущем будут особенно актуальными.
Список литературы
1. Информационный бюллетень ВОЗ. 2017. № 317.
2. Montalescot G., Sechtem U., Achenbach S. Guidelines on the management of stable coronary artery disease: the task force on the management of stable coronary artery disease of the european society of cardiology // Eur Heart J. 2013. № 38. P. 2949-3003.
3. Gulati M., Cooper-DeHoff R. M., Clure C. Mc. Adverse cardiovascular outcomes in women with nonobstructive coronary artery disease: a report from the women's ischemia syndrome evaluation study and the st. James women take heart project // Arch In- ternMed. 2009. № 169. P. 843-580.
4. Jespersen L., Hvelplund S. Z. Abildstrom Stable angina pectoris with no obstructive coronary arthery disease is associated with increased risk of major adverse cardiovascular events // Eur Heart J. 2012. № 33. P. 734-744.
5. Ленинджер А. Основы биохимии. М. : Мир, 2013. Т. 1. С. 55-70.
6. Ленинджер, А. Основы биохимии. М. : Мир, 2013. Т. 2. С. 621-645.
7. Ленинджер А. Основы биохимии. М. : Мир, 2013. Т. 3. С. 779-800.
8. Верин В. К., Иванов В. В. Гормоны и их эффекты. СПб. : Фолиант, 2012. С. 108-122.
9. Благосклонная Я. В., Шляхто Е. В., Бабенко А. Ю. Эндокринология. СПб. : СпецЛит, 2007. С. 219-265.
10. Reckelhoff J. F., Fortepiani L. A. Novel mechanisms responsible for postmenopausal hypertension // Hypertension. 2004. № 43. P. 918-923.
11. Кроненберг Г. М., Мелмед Ш., Полонски К. С., Ларсен П. Р. Репродуктивная эндокринология. М. : Рид Элсивер, 2011. С. 17-66.
12. Jakacka M., Ito M., Weiss J., Chien P. Y., Gehm B. D., Jameson J. L. Estrogen receptor binding to DNA is not required for its activity through the non-classical AP1 pathway //J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276, № 17. P. 13615-13621.
13. Safe S., Kim K. Non-classical genomic estrogen receptor (ER)/specificity protein and ER/activating protein-1 signaling pathways // J. Mol. Endocrinol. 2008. Vol. 41, № 5. P. 263-275.
14. Coleman K. M., Smith C. L. Intracellular signaling pathways: non genomic actions of estrogens and ligandindependent activation of estrogen receptors Smith// Front. Biosci. 2001. Vol. 6. P. 1379-1391.
15. Kousteni S., Han L., Chen J. R. [et al.]. Kinase-mediated regulation of common transcription factors accounts for the boneprotective effects of sex steroids // J. Clin. Invest. 2003. Vol. 111, № 11. P. 1651-1664.
16. Yaзar P., Ayaz G., User S. D. [et al.]. Molecular mechanism of estrogen-estrogen receptor signaling // Reprod. Med. Biol. 2016. Vol. 16, № 1. P. 4-20.
17. Miller V. M., Duckles S. P. Vascular actions of estrogens: functional implications // Pharmacol Rev. 2008. Vol. 60 (2). P. 210-241.
18. Barton M., Filardo E. J., Lolait S. J. [et al.]. Twenty years of the G proteincoupled estrogen receptor GPER: Historical and personal perspectives // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2018. Vol. 176. P. 4-15.
19. Adriana Aparecida Ferraz Carbone [et al.]. Cardiovascular system and estrogen in menopause // Rev Assoc Mrd Bras. 2020. Vol. 66. P. 97-98.
20. Ricardo Santos Simxes, Manoel Joro Batista Castello Girro [et al.]. Cardiovascular system and estrogen in menopause // Rev Assoc Mrd Bras. 2020. Vol. 66. P. 97-98.
21. Andrea Iorga, Christine M. Cunningham, Shayan Moazeni et al The protective role of estrogen and estrogen receptors in cardiovascular disease and the controversial use of estrogen therapy // Biology of Sex Differences. 2017. Vol. 8 (1). P. 33. doi: 10.1186/s13293-017-0152-8
22. James P. Stice [et al.]. Estrogen, aging and the cardiovascular system // Future Cardiol. 2009. Vol. 5. P. 93-103.
23. Liu H., Pedram A., Kim J. K. Oestrogen prevents cardiomyocyte apoptosis by suppressing p38a-mediated activation of p53 and by down-regulating p53 inhibition on p38p // Cardiovascular Research. 2011. Vol. 89 (1). P. 119-128.
24. Masuda H., Kalka C., Takahashi T. [et al.]. Estrogen-Mediated Endothelial Progenitor Cell Biology and Kinetics For Physiological Postnatal Vasculogenesis// Circulation Research. 2007. Vol. 101 (6). P. 598-606.
25. A. A. Knowlton, Lee A. R. Estrogen and the Cardiovascular System // Pharmacol Ther. 2012. Vol. 135 (1). P. 54-70.
26. Ling S., Little P. J., Williams M. R. [et al.]. High glucose abolishes the antiproliferative effect of 17p-estradiol in human muscle cells // American Journal of Physiology - Endocrinology And Metabolism. 2002. Vol. 4. P. 746-751.
27. Ortmann J., Veit M., Zingg S. [et al.]. Estrogen Receptor-a But Not -P or GPER Inhibits High Glucose-Induced Human VSMC Proliferation: Potential Role of ROS and ERK // Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. 2011. Vol. 96 (1). P. 220-228.
28. Pare G., Krust A., Karas R. H., Dupont S. [et al.]. Estrogen Receptor-a Mediates the Protective Effects of Estrogen Against Vascular Injury // Circ Res. 2002. Vol. 3 (3). P. 1087-1092.
29. Allison A Merz, Susan Cheng. Sex differences in cardiovascular ageing // Heart. 2016. Vol. 102 (11). P. 825-831.
30. Gower R. M., Wu H., Foster G. A. [et al.]. CD11c/CD18 expression is upregulated on blood monocytes during hypertriglyceridemia and enhances adhesion to vascular cell adhesion molecule-1 // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2011. Vol. 31 (1). P. 160-166.
31. Simoncini T., De Caterina R., Genazzani A. R. Selective Estrogen Receptor Modulators: Different Actions on Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (VCAM-1) Expression in Human Endothelial Cells // Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. 1999. Vol. 84, № 2. P. 815.
32. Nathan L., Pervin S., Singh R., Rosenfeld M., Chaudhuri G. Estradiol Inhibits Leukocyte Adhesion and Transendothelial Migration in Rabbits In Vivo : Possible Mechanisms for Gender Differences in Atherosclerosis // Circulation Research. 1999. Vol. 34, № 4. P. 377-385.
33. Wang L., Tang Z-P., Zhao W. [et al.]. MiR-22/Sp-1 links estrogens with the up- regulation of cystathionine y-lyase in myocardium, which contributes to estrogenic cardioprotection against oxidative stress. // Endocrinology. 2015. Vol. 156, № 6. P. 37.34. Hamilton K. L., Gupta S., Knowlton A. A. Estrogen and regulation of heat shock protein expression in female cardiomyocytes: cross-talk with NFKB signaling // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2004. № 36. P. 577-584.
35. Rossouw J. E., Prentice R. L., Manson J. E. [et al.]. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause // JAMA. 2007. Vol. 297, № 13. P. 1465-1477.
36. Manson J. E., Allison M. A., Rossouw J. E. [et al.]. Estrogen therapy and coronary- artery calcification // N Engl J Med. 2007. Vol. 356, № 25. P. 2591-2602.
37. Hamilton K. L., Lin L., Wang Y., Knowlton A. A. Effect of ovariectomy on cardiac gene expression: Jainflammation and changes in SOCS gene expression // Physiol Genomics. 2008. Vol. 32, № 2. P. 254-263.
38. Pedram A., Razandi M., Aitkenhead M., Levin E. R. Estrogen inhibits cardiomyocyte hypertrophy in vitro Antagonism of calcineurin-related hypertrophy through induction of MCIP1 // J Biol Chem. 2005. Vol. 280, № 28. P. 26339-26348.
39. Ильина И. Ю., Юмина С. В., Жданова М. С. Влияние гормонов на метаболизм коллагена у женщин с дисплазией соединительной ткани и без нее // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2009. № 5. С. 207-215.
40. Lagranha C. J., Deschamps A., Aponte A., Steenbergen C., Murphy E. Sex Differences in the Phosphorylation of Mitochondrial Proteins Result in Reduced Production of Reactive Oxygen Species and Cardioprotection in Females // Circulation Research. 2010. Vol. 106, № 11. P. 1681-1691.
41. Chen C., Budas G. R., Churchill E. N., Disatnik M. H., Hurley T. D., Mochly-Rosen D. Activation of aldehyde dehydrogenase-2 reduces ischemic damage to the heart // Science. 2008. Vol. 321. P. 1493-1495.
42. Mattingly K. A., Ivanova M. M., Rigss K. A., Wickramasinghe N. S., Barch M. J, Klinge C. M. Estradiol stimulates transcription of nuclear respiratory factor-1 and increases mitochondrial biogenesis // Molecular Endocrinology. 2008. Vol. 22, № 33. P. 609-622.
43. Voloshenyuk T. G., Gardner J. D. Estrogen improves TIMP-MMP balance and collagen distribution inn volume-overloaded hearts of ovariectomized females // AJP Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. 2010. Vol. 299(2). P. 683-693.
44. Pedram A., Razandi M., O'Mahony F., Lubahn D., Levin E. R. Estrogen Receptor- {beta} Prevents Cardiac Fibrosis // Molecular Endocrinology. 2010. Vol. 24, № 11. P.2152-2165
45. Zhou L. Y., Huang Y., Yao T., Lu L. M. 17p-Estradiol inhibits angiotensin II-induced collagen synthesis of cultured rat cardiac fibroblasts via modulating angiotensin II receptors Shao // European Journal of Pharmacology. 2007. Vol. 567, № 3. P. 186-192.
46. Natoli A. K., Medley T. L, Ahimastos A. A., Drew B. G., Thearle D. J., Dilley R. J. [et al.]. Sex Steroids Modulated Human Aortic Smooth Muscle Cell Matrix Protein Deposition and Matrix Metalloproteinase Expression // Hypertension. 2005. Vol. 65, № 1-2. P. 1129-1134.
47. Iorga A., Umar S., Ruffenach G. [et al.]. Estrogen rescues heart failure through estrogen receptor Beta activation // Biology of Sex Differences. 2018. Vol. 9, № 48. 11 p.