Автореферат: Влияние светового режима, мелатонина и эпиталона на биомаркеры старения, возрастную патологию и продолжительность жизни

Таблица 3 - Влияние различных режимов освещения на частоту развития опухолей и продолжительность жизни самок крыс

Примечания. CПЖ - средняя продолжительность жизни; МПЖ - максимальная продолжительность жизни. a p<0,05; б p<0,01; в p<0,001 - различие с показателем в группе LD достоверно (критерий Уилкоксона-Манна-Уитни); # - в скобках даны 95% доверительные интервалы.

Повышение уровня свободного тироксина с одновременным снижением содержания ТТГ и трийодтиронина указывают на возрастное нарушение функции щитовидной железы. Найдена зависимость концентрации свободного тироксина и трийодтиронина от продолжительности светового дня в течение годового цикла. Снижение КСГ указывает на нарушение гомеостаза у крыс в NL режиме, что приводило в итоге к снижению продолжительности жизни и повышению спонтанного канцерогенеза (рис. 3, 4, 5; табл. 3, 4). Диагностированная гиперпролактинемия оказывала определенное влияние на развитие новообразований. Многочисленные наблюдения показывают, что экспериментально вызванное увеличение уровня пролактина в организме ускоряет возникновение карцином, пролактин выступает в качестве промотора, стимулирующего возникновение опухолей МЖ [Ельцина Н.В., 1976].

Таблица 4 - Влияние различных режимов освещения на частоту развития опухолей и продолжительность жизни самцов крыс

Примечания. CПЖ - средняя продолжительность жизни; МПЖ - максимальная продолжительность жизни. a p<0,05; б p<0,01; в p<0,001 - различие с показателем в группе LD достоверно (критерий Уилкоксона-Манна-Уитни); # - в скобках даны 95% доверительные интервалы.

Итак, NL режим способствовал более раннему созреванию организма, сокращению стабильного периода жизни, нарушению гомеостаза, увеличению темпов старения, сокращению продолжительности жизни и повышал риск развития спонтанных новообразований. Ряд показателей подвергался сезонным колебаниям освещенности в зависимости от продолжительности светового дня, на что указывают проведенные регрессионный и дисперсионный анализы. Возможно, в условиях NL нарушались периодические процессы, которые направлены на приспособление организма к циклическим изменениям окружающей среды, что и приводило к более быстрому старению. Угнетение функции эпифиза во время «белых ночей» вело к нарушению функционирования «биологических часов» организма, основной функцией которых является «подстройка» биологических ритмов функционирования организма к циклу «свет-темнота» [Комаров Ф.И. и др., 2004].

В условиях DD (табл. 1) у крыс наблюдались повышенный прирост массы тела; сниженное количество потребляемого корма; запаздывание полового созревания; пониженная заболеваемость пневмониями, кератитами и конъюнктивитами; в крови - повышенное содержание общего белка, калия и трийодтиронина; пониженное содержание пролактина; повышение КСГ; в почках - снижение активности каталазы и содержания белка; в сердце - содержание каталазы и СОД; увеличение продолжительности жизни и снижение риска развития спонтанных опухолей. У самцов отмечалось увеличение фазы прогрессивного роста и продолжительности предстарческого периода; более позднее наступление старческого периода; возрастное снижение диуреза, более позднее появление глюкозурии, в то время как кетоны появлялись несколько раньше, чем в режиме LD. Двигательная активность, статическая выносливость и психоэмоциональное поведение были снижены, а динамическая выносливость повышена. У самок наблюдалось снижение массы тела и замедление старения эстральной функции. Наименьшее количество изменений в сравнении с режимом LD отмечалось в режиме DD, хотя изменения изучаемых показателей далеко не однозначны. Крысы имели наименьший вес в возрасте 3 месяцев, что согласуется с данными о том, что низкий вес в молодом возрасте и значительный уровень возрастного нарастания веса могут являться признаками увеличения продолжительности жизни [Miller R.A. et al., 2002].

Параллельно у животных отмечалось снижение потребления корма. Снижение веса при уменьшении потребления пищи способствует замедлению скорости старения [Walford R.L, 1974; Weindruch R., Walford R.L., 1988]. Известно, что содержание животных в темноте, повышающее выработку МЛТ, оказывает антигонадотропное действие [Arendt J., 2005]. Мы наблюдали задержку полового созревания у крыс и замедление старения репродуктивной системы у самок. Удлинение прогрессивного роста у самцов подтверждалось задержкой полового созревания (рис. 1). Замедление старения репродуктивной системы соответствовало сниженному уровню пролактина в крови и более низкой частоте развития спонтанных опухолей репродуктивной системы [Анисимов В.Н. и др., 2003]. Низкая заболеваемость косвенно указывала на стабильное состояние иммунной системы крыс. Не отмечалось развитие катаракт у животных, что объясняется зависимостью развития этого заболевания от интенсивности освещения [Логвинов С.В. и др., 2003]. У крыс не наблюдалось возрастного снижения общего белка, калия и трийодтиронина, что приводило к повышению КСГ (рис. 2). Более высокие значения этого коэффициента указывают на более молодой биологический возраст особей, находящихся в DD режиме.

Увеличение продолжительности предстарческого периода и более позднее наступление старческого согласовывалось с более высокими значениями КСГ. АОС почек и сердца оказалась более чувствительна к отсутствию световой фазы. Снижение активности каталазы и содержания белка в почках, возрастное снижение диуреза, более ранее появление кетонов в моче указывают на то, что происходит старение почечной ткани. В сердце снижалась активность АОФ, что указывает на более быстрое старение этой ткани в условиях DD. У самцов наблюдалось повышение динамической выносливости в тесте принудительного плавания, что совпадает с результатами других исследований по влиянию постоянной темноты на динамику принудительного плавания у крыс [Ованесов К.Б., 1989]. Увеличение продолжительности жизни крыс в условиях DD (рис. 3), снижение риска развития спонтанных опухолей (рис. 4, 5;табл. 3, 4), уменьшение их количества, множественности и метастазирования согласуется с другими работами, в которых световая депривация увеличивает продолжительность жизни и тормозит канцерогенез у лабораторных животных [Анисимов В.Н. и др., 2003; Батурин Д.А., 2004].

Таким образом, DD режим в наших исследованиях способствовал задержке полового созревания, увеличению продолжительности жизни, снижению темпов старения организма и риска развития опухолей.

Влияние мелатонина и эпиталона на показатели биологического возраста, продолжительность жизни и возрастную патологию у крыс в различных световых режимах

Другой задачей исследования явилось изучение влияния МЛТ и ЭПТ на показатели биологического возраста и гомеостаза, продолжительность жизни и возрастную патологию в различных световых режимах. Сходство биологических эффектов МЛТ, эпиталамина и ЭПТ дают основание предполагать, что они оказывают влияние на пинеальную секрецию МЛТ [Кузник Б.И. и др., 1998; Anisimov V.N. et al., 1994]. ЭПТ представляет собой препарат весьма перспективный для восстановления снижающегося с возрастом уровня МЛТ и соответственно для профилактики и лечения возрастных заболеваний, в этиопатогенезе которых важная роль отводится МЛТ. Обобщенные результаты влияния МЛТ и ЭПТ в различных режимах освещения на биомаркеры старения, показатели гомеостаза, продолжительность жизни и развитие спонтанных новообразований представлены на таблице 5.

В LD режиме у 24-месячных крыс, получающих МЛТ (табл. 5), по сравнению с контролем наблюдались снижение заболеваемости пневмониями, кератитами, конъюнктивитами, ринитами и отитами; в крови снижалось содержание глюкозы, холестерина, бета-липопротеидов, мочевины, креатинина, натрия, в печени - содержание общего белка, в почках - содержание СОД. Одновременно наблюдалось повышение КСГ, в крови - уровня общего белка, калия и тироксина; в печени - содержания СОД; в почках - содержания каталазы, белка; в сердце - содержания каталазы, СОД, белка; в скелетной мышце - содержания каталазы, СОД. У самцов наблюдалось увеличение веса, более значительный прирост массы тела, увеличение фазы прогрессивного роста и удлинение наступления старческого периода; увеличение времени появления и уменьшение количества глюкозы и кетонов в моче; уменьшение двигательной активности, психоэмоциональных проявлений, повышение когнитивной функции, динамической и статической выносливости, увеличение продолжительности жизни, угнетение спонтанного канцерогенеза (рис. 6; табл. 7). У самок отмечалось снижение веса, менее значительный прирост массы тела, замедление старения репродуктивной системы и возникновения спонтанного онкогенеза (табл. 6).

В NL режиме применение МЛТ приводило к снижению уровня глюкозы, холестерина, бета-липопротеидов, мочевины, креатинина и натрия в крови; уровня белка в почках и сердце (рис. 7; табл. 5). Реже диагностировались воспалительные заболевания глаз, катаракта, инфекции ЖКТ и мочевыводящих путей, риниты и отиты. Применение МЛТ приводило к повышению содержания общего белка, калия, трийодтиронина, С-пептида, ТТГ в крови; КСГ; содержания СОД в печени; каталазы и общей активности АОС в почках; общей активности АОС в сердце; каталазы - в скелетной мышце. У самцов назначение МЛТ вело к снижению веса, потребления корма, двигательной активности и психоэмоциональных проявлений, уменьшению прироста массы тела; увеличению умственной и физической работоспособности, удлинению фазы прогрессивного и стабильного роста, предстарческого периода и наступления старческого периода, увеличению времени появления и уменьшение количества глюкозы и кетонов в моче. У самок отмечалось увеличение прироста массы тела, продолжительности жизни, уровня пролактина в крови, снижалась частота возникновения опухолей (табл. 6), замедлялось старение эстральной функции.

В LL режиме у крыс, получающих МЛТ, повышались содержание общего белка, калия, тироксина, трийодтиронина в крови; КСГ; активность АОС, каталазы и белка в печени и почках; активность АОС в сердце; содержание каталазы и белка в скелетной мышце. У этих особей понижалась заболеваемость пневмониями, кератитами, конъюнктивитами, катарактами, ринитами, отитами, инфекциями ЖКТ и мочевыделительной системы, в крови снижалось содержание бета-липопротеидов, глюкозы, холестерина, мочевины, креатинина, натрия, С-пептида; в сердце - содержание каталазы; в скелетной мышце - содержание СОД. У самцов увеличивались вес, прирост массы тела, прогрессивный рост, предстарческий период, наступление старческого периода, умственная и физическая работоспособность и продолжительность жизни (рис. 8; табл. 7). Понижались такие показатели, как стабильный рост, глюкозурия, кетонурия, двигательная активность, психоэмоциональные проявления и спонтанный онкогенез. В моче позже, чем в группе контроля, появлялись глюкоза и кетоны. У самок увеличивались прирост массы тела и продолжительность жизни; понижались масса тела и содержание пролактина в крови, замедлялось старение эстральной функции и спонтанный онкогенез (табл. 6).

Результаты работы согласуются с исследованиями, в которых эффекты удаления эпифиза связывали с его модифицирующим влиянием на функциональное состояние организма и с секрецией МЛТ [Коркушко О.В.и др., 2006; Pierpaoli W., Regelson W., 1994]. В исследованиях W. Pierpaoli и соавт. (1994) введение МЛТ предупреждало возрастное снижение массы тела и сохраняло уровень физической активности. В наших исследованиях эффекты МЛТ были различны в зависимости от того, в каком световом режиме находились животные (табл. 2). Предупреждение возрастного снижения веса наблюдалось у самцов в режимах LD и LL, в режиме NL данного эффекта не отмечалось, так же не наблюдалось этого эффекта МЛТ у самок. У самок многочисленные опухоли приводили к искажению результатов, так как в этом случае истинная масса тела изменялась за счет имеющейся онкопатологии. МЛТ в не зависимости от режима освещения повышал физическую работоспособность, что согласуется с работами W. Pierpaoli (1994). Поскольку МЛТ регулирует сезонную и циркадную периодичности, он используется в качестве хронобиологического средства.