анафилактического шока.
7. Иммуноглобулины и сыворотки для лечения и профилактики инфекционных болезней. Способы получения. Осложнения при их применении.
Иммунные сыворотки и иммуноглобулины
Иммунные сыворотки получают путем гипериммунизации животных
бактериальными или вирусными антигенами. Иммунные сыворотки, полученные от
животных, называют гетерологичными, так как они содержат чужеродные для
человека сывороточные белки.
Гомологичные иммунные сыворотки представляют собой донорские
иммуноглобулины или сыворотки специально иммунизированных людей-доноров
(противостолбнячная, противоботулиническая сыворотки). Для людей
гомологичные сыворотки предпочтительнее гетерологичных.
Для уменьшения содержания балластных белков иммунные сыворотки
подвергают фракционированию, в результате которого выделяют
иммуноглобулины. Иммунные сыворотки и иммуноглобулины применяют с
лечебной и профилактической целью. С лечебной целью сывороточные препараты
вводят внутримышечно (иногда внутривенно) в больших дозах.
С профилактической целью препараты вводят внутримышечно лицам,
имевшим контакт с источником инфекции, для создания пассивного иммунитета.
При введении сывороточных препаратов иммунитет наступает через несколько
часов и сохраняется 2—3 недели после введения гетерологичных, или в течение 4—
5 недель после введения гомологичных сывороточных препаратов.
После введения сывороточных препаратов возможны осложнения в виде
анафилактического шока и сывороточной болезни. Поэтому перед введением
препаратов ставят аллергическую пробу на чувствительность к ним пациента, а
вводят их дробно по методу А.М. Безредки. Внутрикожно в сгибательную
поверхность предплечья вводят 0,1 мл разведенной 1:100 сыворотки и наблюдают за
состоянием пациента в течение 20 минут. Проба считается отрицательной, если
диаметр папулы не превышает 0,9 см. При отрицательной кожной пробе
неразведенный сывороточный препарат вводят подкожно в объеме 0,1 мл. При
отсутствии реакции через 30 минут пациенту внутримышечно инъецируют всю
остальную дозу.
В некоторых случаях прибегают к пассивно-активной иммунизации, то есть к
одновременному введению сывороточных препаратов и вакцин. В результате этого
кроме кратковременного пассивного иммунитета, через 2—3 недели будет
сформирован активный иммунитет (в ответ на введение вакцины). К пассивно-
активной иммунизации прибегают для профилактики столбняка и бешенства.
Первичный наблюдается при первичном введении АГ. Для начала процесса синтеза антител (АТ) достаточно кратковременного (5-15мин) контакта АГ с иммунокомпетентными клетками. В первые 6-12 ч (не более 20) после первичного введения антигена (АГ) протекает индуктивная фаза АТ-образования. Происходит распознавание обработка АГ МФ, передача АГ-ой информации Лимф, образование плазмоцитов. 2-я фаза – продуктивная. Кол-во АТ в теч.4-15 дней растет экспоненциально. С начала продуктивной фазы преобладают синтез IgM, затем сменяется на синтезIgG.
Затем фаза врем. рефрактерности – это срок, необхдимая для восстановления полной чувствительности иммунокомпетентных органов и он определяет интервалы м/у введением иммуногенов. После первичного ИО образуется определенное количесвтво долгоживущих клеток памяти, которые сохраняют информацию об АГ и при повторном попадании в организм обуславливают. вторичный ИО. Он характеризуется признаками:
- стимулируется меньшей дозой АГ
- продукция АТ начинается быстрее (индуктивная фаза 5-6 ч)
- характеризуется выработкой большего кол-ва АТ (не менее чем в 3 раза чем при первичном ИО)
- пик синтеза Ig раньше (3-5 день)
- аффинитет АТ выше
- вырабатываются АТ большей авидности
- IgG сразу характеризуются высокой аффинностью (при первичном ИО аффинность их вначале невысокая)
- синтезированные АТ дольше сохраняются в организме
Иммунологическая память – способность иммунной системы запоминать
антигены, с которыми уже приходилось встречаться, и при повторной встрече
отвечать на антигенный стимул более активно и быстро.
Этот тип аллергии, именуемый анафилактическим, характеризуется быстрым развитием иммунологических реакций (в пределах нескольких минут) после соединения антигена с антителами, фиксированными на поверхности тучных клеток или базофилов организма, предварительно сенсибилизированного к антигену. Данные реакции могут иметь как общие, так и местные проявления.
У людей анафилактический тип реакций опосредуется IgE (реагинами). Аллерген (чаще всего пыльца растений, трав, некоторые лекарственные средства, животные и растительные белки) стимулирует продукцию этих иммуноглобулинов B-лимфоцитами (при участии T-хелперов), главным образом, в слизистой оболочке и лимфоузлах вблизи «входных ворот» аллергена. Продуцированные подобным образом IgE фиксируются на поверхности тучных клеток и базофилов, имеющих рецепторы, которые обладают высоким сродством к IgE. Не исключено, что некоторое количество таких рецепторов имеется также на поверхности тромбоцитов, макрофагов и гладкомышечных клеток.
Когда тучные клетки или базофилы, «нагруженные» антителами, подвергаются повторной атаке того же аллергена, взаимодействие последнего с включенными в рецепторы IgE сопровождается активацией этих клеток. При этом запускаются два параллельных и взаимозависимых процесса:
1. Дегрануляция тучных клеток и освобождение предсуществующих (первичных) медиаторов;
2. Синтез и освобождение вторичных медиаторов, таких как метаболиты арахидоновой кислоты. Именно эти высокоактивные медиаторы аллергии являются ответственными за клиническую манифестацию реакций анафилактического типа.
К первичным медиаторам, содержащимся в гранулах тучных клеток, относятся:
- биогенные амины (гистамин, серотонин) и аденозин.
- медиаторы хемотаксиса эозинофилов и нейтрофнлов;
- ферменты, включая протеазы и кислые гидролазы, которые способствуют генерации кининов и активации C3a-комплемента;
- протеогликаны, в том числе и гепарин.
Ко вторичным медиаторам относятся два класса соединений:
1. Освобождаемые из клеточных мембран под влиянием фосфолипазы A2 липидные медиаторы(производные арахидоновой кислоты - лейкотриены, простагландины, а также фактор активации тромбоцитов);
2. Цитокины.
Лейкотриены играют важнейшую роль в патогенезе аллергических реакций анафилактического типа. Лейкотриены С4 и D4 являются самыми мощными спазмогенными и вазоактивными агентами.
Простагландин D2 вызывает интенсивный бронхоспазм и активирует секрецию слизи.
Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) стимулирует агрегацию тромбоцитов, освобождение гистамина и бронхоспазм, усиливает сосудистую проницаемость и вазодилатацию, а также обладает провоспалительным эффектом. Кроме того ФАТ является хемотаксическим фактором для нейтрофилов и эозинофилов.
И, наконец, важная роль цитокинов в реакциях анафилактического типа обусловлена их способностью вовлекать в реакцию и активировать «воспалительные» клетки (гранулоциты, мононуклеары), которые, накапливаясь в тканях, являются дополнительным источником цитокинов и гистамина, что вызывает дальнейшую дегрануляцию тучных клеток.
Факторы, способствующие проникновению аллергенов в слизистую оболочку являются частицы дизельных выхлопов (ЧДВ), содержащиеся в городской атмосфере.
К данным реакциям
гиперчувствительности относят атопические реакции (бронхиальная астма, сенная
лихорадка, крапивница, пищевая аллергия, аллергический ринит и конъюнктивит) и
анафилактический шок.
Наследственная предрасположенность к аллергическим реакциям 1-го типа связана с аллелями HLA-B8 и
DR3.
Аллергены: лекарственные вещества, гетерологичная
сыворотка, пыльца растений, фекалии микроклещей пыли, пищевые продукты4
(яйца, молоко, крабы, рыба и др).
Диагностика: постановка кожных проб.
Лечение: гипосенсибилизация – подкожное введение возрастающих доз аллергена, в
результате чего происходит нарастание синтеза IgG к соответствующему аллергену.
Профилактика: исключение контакта с аллергеном; при необходимости введения
гетерологичной лечебной сыворотки – ее дробное введение по Безредке. Назначение
антигистаминных препаратов.
Специфическая десенсибилизация наиболее широко используется при анафилаксии и атопии.
Для предупреждения анафилактического шока и других анафилактических реакций при введении лечебных сывороток применяют метод Безредки, который рассчитан на снижение титра анафилактических антител. Это достигается тем, что больному первоначально вводят малые дозы лечебной сыворотки, которые связывают анафилактические антитела. При этом проявления анафилаксии не развиваются вследствие невысокого уровня комплексов аллерген — антитело, но титр аллергических антител в крови уменьшается. Спустя определенный промежуток времени вводят всю остальную часть лечебной сыворотки.
Для предупреждения и лечения атопии используют метод гипосенсибилизации, заключающийся в периодически повторяющемся введении возрастающих доз аллергена с целью развития к нему иммунной толерантности. В зависимости от характера аллергена выделяют гипосенсибилизацию пыльцевыми, бытовыми, микробными и другими аллергенами, в зависимости от сезона — предсезонную, сезонную и круглогодичную гипосенсибилизацию. Учитывая путь введения, используют парентеральную (внутрикожная, подкожная), оральную, эндоназальную и другие виды гипосенсибилизации.
Этот тип реакций, получивший название цитотоксического или цитолитического, реализуется с помощью антител (IgG, IgM), прямо взаимодействующих с антигеном, присутствующим на поверхности клеток или других тканевых (неклеточных) компонентов.
Различают три категории антигенов, вызывающих цитотоксическую аллергию, и три разных механизма, ее опосредующих.
К антигенам, инициирующим реакции данного типа, относят:
1. Компоненты клеточных мембран, имеющие антигенные детерминанты (мембран клеток крови, сперматозоидов, селезенки, почки, печени, сердца, мозга, глаза, щитовидной железы); эти антигены характерны для патогенеза таких состояний, как аутоаллергическая форма гемолитической анемии, лейкопения, тромбоцитопения и др.
2. Экзогенные неклеточные антигены, адсорбированные на клеточной поверхности (чаще всего лекарственные вещества, структурные компоненты микроорганизмов). При реакции антител с такими антигенами, осевшими на поверхности клеток, «обезвреживается» не только чужеродный антиген, но и повреждаются сами нормальные клетки. По такому типу развиваются аутоаллергические формы миокардита, энцефалита, тиреоидита, гепатита.
3. Неклеточные структуры тканей (антигены базальной мембраны клубочков почек, коллагена, миелина),вовлечение которых в аллергические реакции сопровождается повреждением и гибелью расположенных рядом клеток.
К механизмам, реализующим аллергические реакции цитотоксического типа относят.
1. Комплемент-зависимые реакции. Различают два варианта этих реакций: лизис и опсонизацию. В первом варианте антитела реагируют с антигеном, локализованным на поверхности клеток, вызывая активацию системы комплемента и запуская цепь реакций, завершающихся повреждением мембран и гибелью клеток. Во втором, - повышается «восприимчивость» клеток к фагоцитозу путем фиксации антител или С3 фрагмента комплемента на клеточной поверхности (опсонизация).
Клиническими примерами комплемент-зависимых реакций могут служить:
- трансфузионные реакции, при которых антигенно-несовместимые клетки донора реагируют с собственными антителами хозяина.
- эритробластоз плода, при котором имеется антигенная несовместимость между матерью и плодом, и антитела матери (IgG), проникая через плаценту, вызывают деструкцию эритроцитов плода.
- аутоаллергическая гемолитическая анемия, агранулоцитоз или тромбоцитопения, при которых в организме продуцируются антитела к собственным эритроцитам.
- отдельные лекарственные реакции.
2. Антитело-зависимые клеточно-опосредованные цитотоксические реакции. При этой форме реакции повреждение клеток происходит без фиксации комплемента, но при участии лейкоцитов. Клетки-мишени, на поверхности которых располагаются IgG, разрушаются под влиянием несенсибилизированных фагоцитов,которые содержат Fc-рецепторы (рецептор к Fc-фрагменту антител, посредством которого происходит связывание антитела, обычно IgG).
Реакции подобного типа могут опосредоваться моноцитами, нейтрофилами, эозинофилами и NK-клетками (естественными клетками-киллерами, оказывающими повреждающее действие на клетки, инфицированные вирусом, и некоторые опухолевые клетки). Антитело-зависимые клеточно-опосредованные реакции используются в тех случаях, когда нужно разрушить клетки-мишени, слишком большие для фагоцитоза (паразиты или опухолевые клетки). Они также играют определенную роль в реакции отторжения трансплантата.
3. Опосредованная антителами дисфункция клеток может возникать в тех ситуациях, когда антитела, реагирующие с находящимися на поверхности клеток рецепторами, нарушают функцию клеток, не вызывая клеточной деструкции или воспаления.
Этот тип гиперчувствительности может развиться при длительном применении лекарственных препаратов, способных адсорбироваться на эритроцитах и других клетках. Примером РГЧ 2-го
типа является гемолитическая болезнь новорожденных при резус-конфликте
(ретикулоцитоз).
Гемолитическая болезнь новорожденных — заболевание, развивающееся при несовместимости крови матери и новорожденного по Rh-фактору или системе АВО при образовании в организме матери антител, направленных против эритроцитов ребенка и передающихся ему трансплацентарно. Реже это заболевание может возникнуть при несовместимости по другим групповым антигенам эритроцитов.