Материал: 3 Беременность и ССЗ

Пациентки с ЛГ III ФК и выше весь период беременности должны наблюдаться в условиях стационара. Каждые 4-6 нед. им рекомендовано выполнение ЭхоКГ, в случае ухудшения общего состояния — по мере необходимости. При неоптимальной визуализации при трансторакальном ЭхоКГ рекомендуется выполнение чреспищеводной ЭхоКГ для исключения ВПС и уточнения степени его тяжести. Мультиспиральная компьютерная томография с конт­ растированием проводится только по жизненным показаниям при подозрении на ТЭЛА.

Специфическая медикаментозная терапия, которую пациентки получали до беременности, включая АК, простаноиды, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (ИФДЭ5), должна быть продолжена во время беременности. Исключение составляют антагонисты рецепторов эндотелина, которые из-за доказанного тератогенного действия, рекомендуется отменить и заменить на другие группы ЛАГ-специфических препаратов. Если пациентка не принимала до беременности ЛАГ-специфическую терапию, необходимо рассмотреть возможность ее назначения во время беременности после проведения катетеризации правых камер сердца. В качестве препарата первой линии во время беременности и после родов может рассмат­ риваться ИФДЭ5 силденафил в стартовой дозе 20 мг 3 раза/сут. При необходимости возможно увеличение дозировки до 120 мг/сут. или назначение комбинированной ЛАГ-специфической терапии: ИФДЭ5 в сочетании с простаноидами. Назначение простаноидов во время беременности и после родов показано пациенткам с III-IV ФК при неэффективности ИФДЭ5. В Российской Федерации из группы простаноидов зарегистрирован ингаляционный препарат, который рекомендуется назначать в дозе 2,5-5 мкг 6-9 раз/сут. Кроме того, в послеродовом периоде при прогрессирующем течении ЛГ терапия может быть усилена за счет назначения антагонистов эндотелиновых рецепторов: бозентана в стартовой дозировке 62,5 мг 2 раза/сут. с последующим увеличением дозы до 250 мг/сут., мацитентана или амбризентана 10 мг 1 раз/сут. под тщательным контролем печеночных трансаминаз и уровня гемоглобина.

Пациентам с ИЛАГ, наследственной ЛГ и лекар- ственно-индуцированной ЛГ для решения вопроса о перспективах назначения АК показано проведение вазореактивного теста в рамках стандартной катетеризации правых камер сердца. В случае положительного вазореактивного теста возможно назначение АК дигидропиридинового ряда с постепенной титрацией дозы до максимально переносимых.

Для коррекции правожелудочковой СН у женщин с ЛГ в послеродовом периоде и при необходимости во время беременности показано назначение петлевых диуретиков: фуросемид. Необходимость назначения антикоагулянтов во время беременности реша-

ется индивидуально. В случае их назначения в 1 триместре, учитывая эмбриотоксические эффекты варфарина, рекомендован нефракционированный гепарин (НФГ) или НМГ.

Пациенткам высокого ФК ЛГ в послеоперационном периоде в большинстве случаев требуется усиление ЛАГ-специфической терапии, применение ингаляционного оксида азота в раннем послеоперационном периоде и оксигенотерапии при парциальном давлении О2 в артериальной крови <8 кПа (<60 мм рт.ст.).

Общего мнения в отношении сроков родоразрешения беременных с ЛГ в настоящее время нет. Во многих специализированных центрах рекомендуется проводить родоразрешение досрочно в сроки 34-36 нед. беременности, при этом минимальный рекомендуемый срок родоразрешения — 32 нед., максимальный — 38 нед.

Предпочтительным способом родоразрешения являются роды через естественные родовые пути, что, как правило, ассоциируется с меньшей потерей крови, снижением инфекционных осложнений, меньшим риском ТЭО и с менее резкими гемодинамическими изменениями по сравнению с кесаревым сечением.

Однако вопрос способа родоразрешения остается дискутабельным и большинство экспертов склоняется к тому, что у пациенток с ЛГ 3 ФК и выше, а также у пациенток с СЭ роды предпочтительнее проводить оперативным путем с мониторированием параметров центральной гемодинамики и газового состава крови. Общая анестезия при оперативном родоразрешении пациенткам с ЛГ противопоказана.

Длительность профилактического назначения антибактериальной терапии после оперативного родоразрешения в каждом конкретном случае обсуж­ дается индивидуально. НМГ в целях профилактики венозных тромбозов и ТЭО после оперативного родоразрешения назначают длительностью 7 сут., с режимом дозирования 1 раз/сут.

Лактация у пациенток с ЛГ III ФК и выше должна быть подавлена.

В послеродовом периоде необходимо наблюдение от нескольких дней до нескольких недель, в зависимости от состояния пациентки в послеродовом периоде и, в первую очередь, от наличия или отсутствия клинических проявлений дисфункции правого желудочка. Необходимость более длительного наблюдения в стационаре диктуется высокими рисками сер- дечно-сосудистой летальности в первые 4 нед. после родов.

7. Ведение беременных с протезированными клапанами сердца

Беременность рассматривают как тромбофилическое состояние, при котором активация внутрисосу-

дистого тромбогенеза выражена вследствие перестройки свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической систем, что отражает эволюционное приспособление женского организма к уменьшению кровопотери в родах после отделения плаценты. Физиологическая перестройка всех звеньев системы гемостаза, приводящая к гиперкоагуляции, обусловлена следующими особенностями:

•  повышением резистентности к активированному протеину С во II и III триместрах;

•  снижением активности протеина S вследствие уменьшения общего количества протеина S под действием эстрогенов и повышения уровней протеина, связывающего компонент комплемента 4b, который взаимодействует с протеином S;

•  повышением уровня фибриногена и факторов II, VII, VIII и X;

•  увеличением уровней и активности ингибиторов фибринолиза, активируемого тромбином ингибитора фибринолиза (TAFI), ингибиторов активатора плазминогена (PAI-1 и PAI-2).

Активность прокоагулянтных факторов повышается со II триместра беременности. В III триместре наблюдается прогрессивное увеличение фактора Виллебранда, продуцируемого эндотелием. Повышается концентрация факторов IX, VIII, VII (на 80%), Х, V, II (от 70% до 100% по сравнению с уровнем небеременных и беременных I триместра). Увеличивается образование тромбина, содержание продуктов деградации фибрина в ответ на интра- и экстраваскулярное отложение фибрина, что указывает на интенсификацию процессов внутрисосудистого свертывания крови и активацию системы свертывания крови в маточно-плацентарном кровотоке.

Одновременно с началом II триместра происходит постепенное снижение антикоагулянтного потенциала крови. Концентрация антитромбина III снижается перед родами, а его активность растет. Остается неизменным уровень протеина С, наблюдается снижение концентрации его кофермента — протеина S. При физиологической беременности отмечаются изменения в системе фибринолиза: значительно увеличивается уровень РАI-1, продуцируемого эндотелием, кроме того, плацента начинает синтезировать PAI-2.

Во время родов наблюдается повышенное потреб­ ление тромбоцитов и факторов коагуляции, в т. ч., фибриногена. При лабораторном исследовании системы гемостаза в родах повышается активность фактора VIII, увеличиваются концентрация фибриногена, толерантность плазмы к гепарину, количество растворимых фибрин-мономерных комплексов и Д-димера в результате усиления фибринолиза. В послеродовом периоде растет уровень t-PA, снижается PAI-1 и PAI-2, происходит укорочение АЧТВ. Содержание Д-димера повышается в первые 5 дней

после родов по причине активного фибринолиза массы “молодых” тромбов, сформировавшихся в маточных сосудах на маточно-плацентарной площадке. Нормализация параметров системы гемостаза происходит в течение 4-6 нед. после родов.

Таким образом, даже при физиологическом течении беременности в ~6 раз повышается риск венозных ТЭО за счет обструкции венозного возврата растущей маткой, венозной атонии, перечисленных изменений в системе гемостаза, что и является главной причиной смертности женщин во время беременности и родов.

Все беременные с искусственными клапанами сердца относятся к категории высокого риска сер- дечно-сосудистых осложнений (ВОЗ III). Согласно приказу Минздрава России от 01.11 2012г № 572н со ссылкой на приказ от 3 декабря 2007 г № 736 “Об утверждении перечня медицинских показаний для искусственного прерывания беременности” (с изменениями и дополнениями на 27 декабря 2011г), планирование беременности и прерывание беременности по медицинским показаниям показано следующей категории женщин после протезирования искусственными или биологическими трансплантатами (при ревматических или врожденных пороках сердца):

•  одного клапана сердца с признаками нарушения функции протеза;

•  при многоклапанном протезировании; •  в случае ТЭО осложнений во время беремен­

ности или в анамнезе, а также при наличии тромба в полостях сердца.

Беременность и роды у женщин с протезированными клапанами сердца обычно сопряжены с высоким риском, связанным, прежде всего, с необходимостью использования антикоагулянтов. По данным литературы частота ТЭО у пациенток с клапанными механическими протезами при беременности колеблется от 7,5% до 33% [46]. Регистр беременных с ССЗ (ROPAC), в который в настоящее время включено 212 беременных с механическим протезом клапанов сердца, показал, что тромбоз протеза произошел у 10 (4,7%) пациенток, смертность составила 1,4%, геморрагические осложнения у матери регистрировались в 23,1% случаев [47].

Вопрос о выборе между биопротезами и механическими протезами клапанов сердца у женщин детородного возраста остается нерешенным. Механические клапаны прочны, характеризуются отличными гемодинамическими характеристиками, но требуют пожизненной антикогуляции. Биопротезы, хотя и представляют гораздо меньший риск ТЭО, тем не менее, недолговечны, хотя четких данных об увеличении риска дегенерации биопротеза в связи

сбеременностью и родами получено не было. Вместе

стем, срок службы биопротезов по-прежнему оста-

ется небольшим, и больные должны осознать неизбежность повторной операции через несколько лет. По крайней мере, половина биопротезов, имплантируемым женщинам детородного возраста, требует замены в течение 10 лет, а через 15 лет функция биопротеза нарушается у 90% пациенток. Риск дегенерации биопротеза значительно возрастает при его положении в митральной позиции по сравнению с биопротезами аортального и трикуспидального клапанов. При повторных операциях по протезированию клапанов сердца летальность по разным данным колеб­ лется от 3 до 9%. Наличие ФР тромбоза биопротеза — ФП, наличие тромба в полостях сердца диктует необходимость проведения антикоагулянтной терапии у этих пациенток.

Возможность тромбоза искусственного клапана сердца определяется несколькими факторами:

1.  Исходной тромбогенностью протеза, зависящей от типа протеза:

—  низкая тромбогенность — Carbomedics (аортальный), Medtronic Hall, St Jude Medical;

—  средняя тромбогенность — Bjork-Shiley и другие двустворчатые протезы;

—  высокая тромбогенность — Lillehei-Kaster, Omniscience, Starr-Edwards.

2.  ФР тромбоза протеза клапана, которыми являются:

•  митральная, трикуспидальная или легочная позиции протеза;

•  предшествующие ТЭО; •  ФП; •  диаметр ЛП >50 мм;

•  спонтанное контрастирование в ЛП; •  митральный стеноз; •  ФВ <35%; •  гиперкоагуляция.

Клинически тромбоз искусственного клапана сердца­ проявляется одышкой или приступом удушья,

вряде случаев отёком легких, инсультом, артериальными эмболиями, кардиогенным шоком и смертью.

Диагноз тромбоза клапана должен быть подтверж­ ден при стандартной или чреспищеводной ЭхоКГ. В случае выявления при ЭхоКГ тромба менее 5 мм

вдиаметре и не обтурирующего клапан рекомендовано проведение антикоагулянтной терапии внутривенным введением НФГ с дальнейшим возобновлением приема пероральных антикоагулянтов у пациенток, которые не находятся в критическом состоянии. В случае наличия тромба более 5 мм

вдиаметре рекомендуется проведение тромболитической терапии, эффективность которой составляет 70% при смертности 9-10%. Тромболизис наиболее эффективен при аортальной локализации протеза, а также, если со времени появления симптомов прошло менее 2 нед. Большинство фибринолитических препаратов не проникают через плаценту, однако

они могут вызвать эмболии (10%) и субплацентарное кровотечение. Опыт применения фибринолитиков

убеременных женщин ограничен. Фибринолиз обоснован, если женщина находится в критическом состоянии, а немедленное хирургическое вмешательство невозможно. При неэффективности антикоагуляции и обструкции кровотока показано хирургическое вмешательство [48].

Нередко, определяющей неблагоприятные исходы беременности, остается проблема использования антикоагулянтов у женщин с механическими протезами клапанов, т. к. помимо вышеперечисленных факторов, решающую роль нередко играют:

—  состояние физиологической гестационной гиперкоагуляции;

—  эмбриотоксический эффект антагонистов витамина К, рекомендуемых в качестве препаратов первого ряда у пациентов с искусственными клапанами, т. к. варфарин проходит через плаценту и повышает риск раннего выкидыша, эмбриопатий (назальная гипоплазия, ходродисплазии, атрофия зрительного нерва, микроцефалия, отставание в умственном развитии) и преждевременных родов в 4-10% наблюдений.

Распространенность эмбриопатий до сих пор дискутируется: суммарный риск колеблется ~5% у пациенток, получавших антагонисты витамина К между 6-й и 12-й нед. беременности, тогда как в ряде сообщений дается более низкий риск фетопатий и рассматривается их связь с дозой препарата. Так, мета­ анализ, в который было включено 494 беременности

уженщин с искусственными механическими клапанами сердца продемонстрировал, что, если пациентка принимала варфарин в дозе 5 мг и менее, то в 13,4% наблюдались осложнения со стороны плода, среди которых в 4-х случаях (0,9%) были эмбриопатии. Осложнения со стороны матери встречались относительно редко: кровотечения 3,4%, ТЭО 1,8%. В случае приема женщиной варфарина в дозе более 5 мг (33 беременности), осложнения со стороны плода прогрессивно возрастали (82%, из них 2 случая вар- фарин-зависимых эмбриопатий), осложнений со стороны матери не было, по-видимому из-за небольшого числа наблюдений [49, 50].

Необходимо помнить о том, что для пациенток

сискусственными клапанами сердца характерны преж­ девременные роды и фетоплацентарная недостаточность, что может потребовать экстренного родоразрешения. При ургентной акушерской ситуации (отслойка плаценты, экстренное кесарево сечение)

уженщин, получающих антикоагулянты, может развиться катастрофическое кровотечение. Варфарин характеризуется пролонгированным эффектом, который нельзя быстро прекратить. Эффект при назначении витамина К достигается только в течение 24 ч. Немедленное замещение витамин К-зависимых фак-

торов свертывания крови возможно только при использовании свежезамороженной плазмы, однако у плода уровень этих факторов восстанавливается только через 7-9 дней после отмены варфарина.

У пациенток с протезированными клапанами целевое МНО не отличается от такого вне беременности и дозы варфарина обычно не меняются. В зависимости от позиции протеза клапана показаны цифры МНО — 2,0-3,5. Следует подчеркнуть, что целевые значения МНО от 2,0 до 3,0 во время беременности могут быть адекватными только

упациенток с более низким риском тромбозов, тогда как у женщин с протезами первого поколения и/или дополнительными отягощающими факторами (ТЭО

ванамнезе, нарушениями сердечного ритма, наличием тромба в полости сердца и др.) стоит добиваться более высокого уровня антикоагуляции (МНО — 2,5-3,5).

Варфарин при совместном приеме с другими лекарственными препаратами может усиливать или ослаблять свое действие (табл. 15).

Главным осложнением со стороны матери при использовании варфарина являются кровотечения. ФР развития кровотечения служат:

•  интенсивное воздействие антикоагулянтов; •  сопутствующие заболевания; •  применение других препаратов;

•  неточное следование инструкции по применению варфарина.

Признаки кровотечения при лечении антикоагулянтами:

•  кровь в стуле и моче; •  образование синяков;

•  необычно обильные носовые кровотечения/ кровоточивость десен;

•  кровотечения из патологических образований (опухоль, язва и др.).

При назначении варфарина должны также учитываться судебно-медицинские аспекты, т. к. фирма — производитель варфарина указывает его как препарат, противопоказанный при беременности.

Альтернативой варфарину может быть НФГ, который не проникает через плаценту, но длительная гепаринотерапия во время беременности трудно осуществима и значительно увеличивает риск ТЭО для матери. Так, по данным ряда авторов, у беременных с искусственными клапанами сердца в случае применения НФГ в течение всего периода беременности

в23,8% наблюдались выкидыши и в 42,9% — выкидыши и гибель плода; при его применении с 6-й по 12-ю нед. беременности — у 3,4% эмбриопатии,

у24,8% — выкидыши и у 26,5% женщин — выкидыши и гибель плода. Со стороны матери при использовании НФГ в течение всего периода беременности

у33,3% имели место ТЭО, смертность достигала 15%. Если НФГ назначали с 6-й по 12-ю нед. беременно-

Таблица 15

Эффекты взаимодействия варфарина с лекарственными препаратами

сти, то ТЭО развивались в 9,2%, смертность составила 4,2% [51, 52].

Следует подчеркнуть, что при принятии решения о применении НФГ у беременных с протезированными клапанами сердца надеяться на успех можно только при выборе адекватной (лечебной!) дозы препарата и регулярного контроля состояния системы гемостаза. Хотя терапевтическая доза НФГ подразумевает удлинение АЧТВ в 1,5 раза, для обеспечения антитромботического эффекта у беременных с протезированными клапанами сердца этого может оказаться недостаточно, поэтому у таких пациенток необходимо добиваться удлинения АЧТВ примерно

в2 раза по сравнению с контрольными значениями. Противопоказаниями к назначению НФГ явля-

ются:

•  исходная глубокая гипокоагуляция; •  язвенная болезнь желудка или 12-перстной

кишки; •  неконтролируемая АГ; •  ИЭ;

•  острое внутреннее кровотечение; •  желудочно-кишечное или почечное кровотече-

ние давностью до 10 дней; •  геморрагический диатез;

•  обширные хирургические вмешательства и травмы давностью до 10 дней;

•  геморрагический инсульт в анамнезе; •  травма или операция на головном или спинном

мозге до 2-х мес.; •  подозрение на расслаивающуюся аневризму

аорты; •  острый панкреатит;

•  диабетическая ретинопатия; •  тяжелые нарушения функции печени и почек;

•  варикозное расширение вен пищевода; •  острый перикардит; •  аллергические реакции в анамнезе.

При длительном применении НФГ возможно развитие таких тяжелых осложнений как:

•  иммунная тромбоцитопения (на 3-15 сут. лечения гепарином);

•  некроз кожи; •  алопеция;

•  остеопороз (при длительном применении); •  гиперкалиемия; •  феномен отмены (“рикошетные” тромбозы).

НМГ, представляющие собой фракции или фрагменты гепарина, обладают большей активностью ингибирования фактора Xa, они меньше инактивируют тромбин, поэтому практически не влияют на время свертывания крови — протромбиновое время (ПВ), что снижает риск кровотечений. Препараты этой группы отличает более длительное дей­ ствие, высокая биодоступность, меньшая частота осложнений, отсутствие потенцирования агрегации тромбоцитов. Важно отметить, что НМГ не влияют на такие показатели коагулограммы, как АЧТВ, ПВ, МНО. Для контроля терапии НМГ используется определение анти-Ха-активности и динамическое определение маркеров тромбофилии: D-димера, комплексов тромбин-антитромбин, фрагментов протромбина F1+2. Вследствие усиленного клиренса и увеличения объема распределения, НМГ во время беременности должен назначаться 2 раза/сут. с целевыми значениями анти-Ха-активности 0,8-1,2 Ед./мл через 4-6 ч после введения дозы.

Таким образом, у беременных с искусственными клапанами сердца возможно применение одного из рекомендуемых режимов антикоагулянтной терапии, выбор которого определяется индивидуально:

1.  С наступлением беременности продолжить прием варфарина, если суточная доза препарата не превышает 5 мг при достижении терапевтических значений МНО. При митральной позиции протеза МНО составляет 2,5-3,5; при аортальной — 2,0-3,0. Контроль МНО целесообразно осуществлять 1 раз в 5-7 дней. За 36 ч до родов рекомендован перевод на НФГ под контролем АЧТВ, уровень которого должен быть увеличен в 1,5-2,0 раза. Введение НФГ прекращают за 4-6 ч до родов и возобновляют его введение через 4-6 ч — после родов (класс доказательности II А, уровень доказательности С).

2.  В случае приема варфарина в дозе более 5 мг

всут., с наступления беременности до 12-13 нед. целесообразно назначение НМГ подкожно дважды

вдень в терапевтической дозировке. Первая доза рассчитывается исходя из веса беременной: далтепарин 100 МЕ/кг, эноксапарин 1мг/кг. Через 4-6 ч после

подкожного введения НМГ проводят контроль антиХа активности плазмы, с последующим ежедневным его контролем до достижения целевого уровня — 0,8- 1,2 Ед./мл. В случае достижения целевого уровня анти-Ха активности его оценка в последующем проводится каждую неделю (класс доказательности I, уровень доказательности С). Возможно также внутривенное постоянное введение НФГ при контроле АЧТВ дважды в сут. (увеличение в 1,5-2,0).

С 12-13 нед. до 36 нед. беременности рекомендован перевод пациентки на варфарин в дозе достижения целевого уровня МНО. C 36-ой нед. беременности — перевод на НМГ дважды в сут. (при достижении целевых значений анти-Ха активности 0,8-1,2 Ед./мл, контролируется еженедельно) или НФГ при контроле АЧТВ дважды в сут. (в пределах 1,5-2,0) (класс доказательности IIa, уровень доказательности В).

НФГ отменяют за 4-6 ч до планируемых родов, НМГ отменяют за 12 ч до планируемых родов (класс доказательности I, уровень доказательности С).

В случае экстренного родоразрешения у пациентки, продолжающей прием варфарина, показано оперативное родоразрешение, для уменьшения геморрагических осложнений, как со стороны матери, так и плода. Перед экстренным родоразрешением вводится свежезамороженная плазма и только после достижением МНО <2,0, возможно проведение кесарева сечения.

Введение НМГ возобновляют через 12 ч, НФГ — через 4-6 после родов, если нет риска геморрагических осложнений, одновременно начинают насыщение варфарином, при достижении целевых значений МНО — отменяют НМГ или НФГ (класс доказательности I, уровень доказательности С).

Смену антикоагулянтной терапии рекомендовано осуществлять в стационарных условиях.

Назначение варфарина после родов осуществляется на 2-3 сут. при отсутствии повышенной кровоточивости и продолжении лечения НМГ/НФГ. Отмену НМГ/НФГ осуществляют при достижении целевых значений МНО, которое определяют еженедельно.

Рутинное сочетание антикоагулянтов с приемом аспирина, обладающего неконтролируемым антитромбоцитарным эффектом, при снижении числа ТЭО увеличивает число геморрагических осложнений в 3 раза, что, по-видимому, делает не вполне обоснованным сочетанное использование антикоагулянтов с антитромбоцитарными препаратами [53].

Следует отметить, что физиологическая гиперкоагуляция, свойственная беременным, часто впервые выявляет фоновые врожденные и/или приобретенные нарушения в системе гемостаза, которые ранее могли быть бессимптомными. Наличие в анамнезе синдрома потери плода, тяжелых акушерских осложнений (тяжелых форм ПЭ, тяжелой плацентарной недостаточности, антенатальной гибели плода, пре-