3. Действие наркотиков. Дофаминовая система.

Многие наркотики увеличивают выработку и высвобождение дофамина в мозге в 5—10 раз, что позволяет людям, которые их употребляют, получать чувство удовольствия искусственным образом. Постепенно мозг адаптируется к искусственно повышаемому уровню дофамина, производя меньше гормона и снижая количество рецепторов в «системе поощрения». Это один из факторов, побуждающих человека, принимающего наркотики, увеличивать дозу для получения прежнего эффекта.

Любой наркотик обладает сильным токсическим действием, которое повреждает клетки нашего организма и приводит к нарушению действия внутренних органов. А раз органы повреждены, то возникает боль. Человек теперь уже вынужден принимать наркотики для ее утоления, причем доза все время увеличивается для борьбы с этой болью и речь уже не идет больше об удовольствии, которое человек испытывал на первых порах.

Задача: Лекарственные препараты контрикал, гордокс трасилол (действующее вещество – апротинин) используют при лечении острого панкреатита. Апротинин – поливалентный ингибитор протеиназ, ингибитор фибринолиза. По химической природе – одноцепочный полипептид из 58 аминокислотных остатков. Образуя обратимые стехиометрические фермент-ингибиторные комплексы, апротинин ингибирует некоторые из наиболее важных про-теиназ плазмы, клеток крови, а также тканей (плазмин, калликреин, кининогеназы, трипсин, химотрипсин), а также ингибирует их образование из зимогенов.

Билет 36

1) Структура и функции холестерина в организме человека. Фонд, пути использования в организме и выведения холестерина.

*Холестерин обеспечивает устойчивость клеточных мембран в широком интервале температур. Он необходим для выработки витамина D, выработки надпочечниками различных стероидных гормонов (включая кортизол, альдостерон, половые гормоны: эстрогены, прогестерон, тестостерон), жёлчных кислот.

В крови находится в составе липопротеинов. Является необходимым элементом при синтезе клеточных мембран и материалом для синтеза половых гормонов и кортикостероидов. Однако при превышении концентрации выше 5,2 ммоль/л начинает играть важнейшую роль в развитии и прогрессировании атеросклероза артерий, а при превышении уровня 6,2 ммоль/л риск развития атеросклероза и связанных с ним заболеваний становится высоким.

* *

*** Биосинтез ХС имеет 3 стадии:

1)биосинтез мевалоновой кислоты 2)образование из мевалоната свалена 3)циклизация сквалена и образование ХС

Регуляторным ферментом биосинтеза ХС является ГМГ-КоА-редуктаза. Различают метаболическую и гормональную регуляцию.

Метаболическая регуляция. Скорость синтеза ГМГ-КоА-редуктазы в печени подвержена суточным колебаниям.Максимум приходиться на полночь,минимум - на утренние часы. В печени скорость синтеза ХС регулируется по механизму отрицательной обратной связи.ХС как конечный продукт синтеза ингибирует активность ГМГ-КоА-редуктазы. Пищевой ХС угнетает синтез эндогенного ХС. В энтероцитах хенодезоксихолевая кислота подавляет синтез эндогенного ХС, поэтому можно считать,что в энтероцитах синтез ХС регулируется концентрацией желчных кислот.

Гормональная регуляция. На активность ГМГ-КоА-редуктазы влияют гормоны:инсулин,Т3 и Т4,повышающие активность фермента;глюкагон и глюкокортикоиды-снижают активность.Осуществляется по механизму ковалентной модификации-фосфорилирование/дефосфорилирование (регуляторный фермент-ГМГ-КоА-редуктаза).

Инсулин,Т3 и Т4 активируют протеинфосфатазу, которая катализирует дефосфорилирование ГМГ-КоА-редуктазы,тем самым,стимулируя синтез ХС. Глюкагон активирует протеинкиназу, которая катализирует фосфорилирование белков.В результате блокируется активность регулируемого фермента ГМГ-КоА-редуктазы и происходит синтез ХС. В надпочечниках и плаценте из ХС образуются кортикоидные гормоны.В половых железах из ХС синтезируются стероидные гормоны. В печени катаболизм ХС протекает с образованием желчных кислот. Путём выведения ХС из организма являются желчные кислоты. 2) Предсердный натрийуретический фактор (ПНФ).

ПНФ – пептид, с 28 аминокислотн. Остатками. Мех.дей-я: мембранно-внутриклеточный. Органы-мишени: почки и кровеносные сосуды (периф.артерии).

Биологич.эфф-ты: антагонист по биологическому дей-ю сис-мы ренин-ангиотензин-альдостерон. Усиливает выделение почками ионов натрия и воды. В периферич.артериях расслабляет гладкую мускулатуру сосудов. Все это приводит к снижению артериального давления. 3) Мутации митохондриальных генов. Примеры.

Митохондриальные гены передаются потомкам только от матери. Это связано с тем, что всю цитоплазму с митохондриями потомки получают вместе с яйцеклеткой, а в сперматозоидах цитоплазма практически отсутствует. По этой причине женщина с митохондриальным заболеванием передаёт его всем своим детям, а больной мужчина - нет.

Мутации митохондриального генома можно условно разделить на 2 типа: хромосомные (структурные перестановки - дупликации и делеции, которые обычно являются единичными) и генные (мутации белков, тРНК, рРНК, затрагивающие 1 нуклеотид, в свою очередь подразделяющиеся на микроделеции/инсерции и однонуклеотидные замены).

1. Хромосомные мутации (Непереносимость нагрузок, хронический прогрессивный паралич наружных мышц глазного яблока, миопатия)

2. Генные мутации (Рак желудка, Расстройства слуха, Сахарный диабет типа 2, Муковисцидоз); проявляются, если находятся в кодирующей части или в участке регуляции транскрипции митохондриального гена. Задача. 8-месячный ребёнок доставлен в детское инфекционное отделение. Со слов матери, у ребёнка периодически возникает рвота и потеря сознания после кормления. При обследовании в крови обнаружена высокая концентрация аминокислоты цитруллина.

Цитруллин – один из участников орнитинового цикла – основного пути обезвреживания аммиака с образованием мочевины. Повышение содержания этого метаболита в крови свидетельствует о нарушении синтеза мочевины и накоплении аммиака в крови (гипераммониемии). Бедная белками (гипопротеиновая) диета снижает образование аммиака в организме. Цитруллинурия связана с наследственно обусловленной недостаточностью синтеза аргининоянтарной кислоты. В сыворотке крови, спинномозговой жидкости и моче отмечается высокое содержание цитруллина. Олигофрения сопровождается приступами рвоты и аммиачной интоксикацией.

Билет 37

1. Разобщители цпэ.

Вещества, которые функционально разделяют между собой окисление и фосфорилирование, называются разобщающими агентами. Они содействуют переносу протонов из межмембранного пространства в матрикс без участия АТФ-синтазы. Разобщение может возникать, например, в результате механического повреждения внутренней мембраны или действия таких веществ, как 2,4-динитрофенол (2), являющихся переносчиками протонов через мембрану. Природным разобщающим агентом является термогенин, протонный канал в митохондриях бурых жировых клеток. Бурый жир обнаружен у новорожденных и животных, впадающих в зимнюю спячку, и служит для теплообразования. При охлаждении организма норадреналин активирует гормонзависимую липазу. Благодаря интенсивному липолизу в организме образуется большое количество свободных жирных кислот, которые распадаются в результате β-окисления и в дыхательной цепи.

Цепь переноса электронов (дыхательная цепь) – это сложная система переносчиков, при участии которой происходит процесс последовательного переноса электронов от НАДН и ФАДН2 на O2. Дыхательной цепи предшествует отнятие атомов водорода от окисляемых субстратов (реакции дегидрирования). Эти реакции относятся к окислительно-восстановительным. Их катализируют ферменты оксидоредуктазы (подкласс: дегидрогеназы).

1. Перенос электронов по ЦПЭ при участии комплексов I, III и IV сопровождается выделением наибольшего количества энергии. Часть этой энергии используется для переноса Н+ из матрикса в межмембранное пространство, в результате чего возрастает протонный электрохимический потенциал ΔμΗ+, основной составляющей которого является протонный градиент.

2. При достижении определенного протонного градиента происходит активация АТФ-синтазы (комплекс V), в ней открывается канал, через который протоны возвращаются в матрикс из межмембранного пространства, а энергия ΔμΗ+ используется для синтеза АТФ.

3. Каждый из трех комплексов ЦПЭ (I, III, IV) обеспечивает необходимый протонный градиент для активации АТФ-синтазы и синтеза одной молекулы АТФ. Количество молекул АТФ, образованных при восстановлении одного атома кислорода до Н2О при прохождении двух электронов по ЦПЭ, эквивалентно количеству использованного фосфата Н3РО4 (Р) и выражается коэффициентом окислительного фосфорилирования (Р/О).

2. Пути обезвреживания аммиака.

Аммиак – конечный продукт обмена белков в организме человека. 60% аммиака образуется в печени, часть – в мышцах конечностей при физической нагрузке и в тонкой кишке в процессе метаболизма, кроме того микрофлора толстой кишки разлагает белок и мочевину, вследствие чего также образуется аммиак.

Пути обезвреживания:

1)Восстановительное аминирование альфа-кетоглутарата с образованием глутамата при участии глутаматдегидрогеназы (обратная реакция окисления глутамата): α-кетоглутарат + NH3 + NADH + H+ ↔ Глутамат + NAD+

2)Образование амида глутаминовой кислоты – глутамина при участии глутамисинтетазы: Глутамат + NH3 + ATФ ↔ Глутамин +AДФ + H3PO4. Происходит в митохондриях клеток. В р-ии участвуют кофактор-ионы Mg2+. Глутаминсинтетаза – регуляторный фермент, его аллостерич. ингибитором явл. АМФ.

3)Образование карбамоилфосфата путем конденсации NH3, CO2 и АТФ, катализируемое карбамоилфосфатсинтетазой 1 (ф. действует в митохондриях). Реакция происходит в печени и явл. начальной стадией синтеза мочевины – конечного продукта метаболизма азота: NН3 + СО2 + 2АТФ + Н2О → H2N — СО — РО3Н2 + 2AДФ + Н3РО4.

4)Синтез мочевины – основной путь обезвреживания аммиака – орнитиновый цикл.

3. Теломеразная активность.

Теломераза в качестве простетической группы использует концевую РНК-затравку, которая служит матрицей при синтезе теломер. Теломераза присоединяет нуклеотид за нуклеотидом к 3'-концу вновь синтезированной дочерней нити ДНК.

В большинстве соматических клеток теломераза неактивна, т.к. эти клетки имеют длину теломерной ДНК, достаточную для времени жизни клетки и её потомства. Активность теломеразы в физиологических условиях обнаруживают в клетках с высокой скоростью обновления, таких как лимфоциты, стволовые клетки костного мозга, клетки эпителия, эпидермиса кожи. Теломераза является уникальным по строению ферментом. Он представляет собой РНК-содержащий белок и относится к классу трансфераза. Теломераза человека как рибонуклеопротеид состоит из белковой части и РНК-компонента.

4)Задача. В приёмное отделение больницы скорой помощи с коротким промежутком были доставлены двое мужчин с жалобами на нарастающую боль за грудиной и резкую общую слабость. Молекула КК – димер, состоящий из субъединиц двух типов: М (англ, muscle - мышца) и В (англ, brain – мозг). Из этих субъ-единиц образуются 3 изофермента: ВВ, MB, MM. Изофер-мент ВВ находится преимущественно в головном мозге, ММ – в скелетных мышцах и MB – в сердечной мышце. Активность КК в норме не должна превышать 90 МЕ/л. С точки зрения диагностики КК относится к индикаторным ферментам, т.е. повышение его активности в сывороке кро-ви свидетельствует о синдроме цитолиза – разрушении клеточных образований, содержащих этот фермент. Определение активности КК в плазме крови имеет диагно-стическое значение при инфаркте миокарда (происходит по-вышение уровня МВ-изоформы). Т.е. второй график принад-лежит пациенту с инфарктом миокарда. Количество изо-формы ММ может повышаться при травмах и повреждениях скелетных мышц. Изоформа ВВ не может проникнуть через гематоэнцефалический барьер, поэтому в крови практически не определяется даже при инсультах и диагностического значения не имеет.

38 Билет

1) Холестерин, его биосинтез, метаболическая и гуморальная регуляция.

*Холестерин обеспечивает устойчивость клеточных мембран в широком интервале температур. Он необходим для выработки витамина D, выработки надпочечниками различных стероидных гормонов (включая кортизол, альдостерон, половые гормоны: эстрогены, прогестерон, тестостерон), жёлчных кислот.

*** Биосинтез ХС имеет 3 стадии:

1)биосинтез мевалоновой кислоты 2)образование из мевалоната свалена 3)циклизация сквалена и образование ХС

Регуляторным ферментом биосинтеза ХС является ГМГ-КоА-редуктаза. Различают метаболическую и гормональную регуляцию.

Метаболическая регуляция. Скорость синтеза ГМГ-КоА-редуктазы в печени подвержена суточным колебаниям.Максимум приходиться на полночь,минимум - на утренние часы. В печени скорость синтеза ХС регулируется по механизму отрицательной обратной связи.ХС как конечный продукт синтеза ингибирует активность ГМГ-КоА-редуктазы. Пищевой ХС угнетает синтез эндогенного ХС. В энтероцитах хенодезоксихолевая кислота подавляет синтез эндогенного ХС, поэтому можно считать,что в энтероцитах синтез ХС регулируется концентрацией желчных кислот.

Гормональная регуляция. На активность ГМГ-КоА-редуктазы влияют гормоны:инсулин,Т3 и Т4,повышающие активность фермента;глюкагон и глюкокортикоиды-снижают активность.Осуществляется по механизму ковалентной модификации-фосфорилирование/дефосфорилирование (регуляторный фермент-ГМГ-КоА-редуктаза).

Инсулин,Т3 и Т4 активируют протеинфосфатазу, которая катализирует дефосфорилирование ГМГ-КоА-редуктазы,тем самым,стимулируя синтез ХС. Глюкагон активирует протеинкиназу, которая катализирует фосфорилирование белков.В результате блокируется активность регулируемого фермента ГМГ-КоА-редуктазы и происходит синтез ХС. В надпочечниках и плаценте из ХС образуются кортикоидные гормоны.В половых железах из ХС синтезируются стероидные гормоны. В печени катаболизм ХС протекает с образованием желчных кислот. Путём выведения ХС из организма являются желчные кислоты.

2) синтез коллагена

3) молекулярные механизмы развития инфаркта миокарда, методы диагностики

Задача: про витамин К и антикоагуляцию.

восстановленная форма витамина К идёт как кофермент карбоксилазы для прокоагулятного пути. Задача была про аналоги Витамина К, тромбоз - можно ли те аналоги использовать in vitro.

39 билет 1. Аэробный гликолиз + энергетический выход гликолиза 2. Роль Са в мышечном сокращении. Миозиновая и актиновая регуляция сокращения 3. Протеогликаны Задача о щелочном цитолизисе в печенке

40 билет

1 трансмембранный перенос макромолекул

2 мочевина

3 биосинтез эластина

Задача про снижение тромбоцитов и что-то с мочевиной связанное

Билет 41

1) Трансляция: схема процесса, регуляция.

2) Химическая модификация липидов и белков ЛПНП и рецепторов ЛПНП. Молекулярные механизмы развития атеросклероза. Коэффициент атерогенности. 3) Нарушение обмена АК

Задача: про билирубинглюкуроид

Билет 42

1) Апобелки, строение функции (стационарные динамические) ферменты, участвующие в транспортировке липопротеинов 2) Гниение аминокислот в толстом кишечнике, ферменты, схема. 3) Транскрипция, схема , ферменты Задача.

Результаты анализа крови: рН – 7,33; [β-гидроксибутират] – ↑; рСО2 – ↓; [глю] – ↑. Какой тип нарушения КОС наблюдается у обследуемого больного и каковы возможные причины развития данного состояния?

Ответ:

Декомпенсированный метаболический ацидоз вследствие накопления кетоновых тел (β-гидроксибутират), вызванный сахарным диабетом (I типа).

БЕЗ НОМЕРА:

Билет б/н (1)

1) Функции сосудистого эндотелия, субэндотелия и тромбоцитов. 2) Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз (первичный).

3) Участие тромбоксана и простациклина в регуляции первичного гемостаза.

Задача.

В крови пациента обнаружена повышенная концент­рация непрямого билирубина. На основании каких симптомов, выявленных у пациента, врач назначил этот анализ? Назовите воз­можные причины повышения концентрации непрямого билирубина в крови. Какие ещё исследования необходи­мо сделать больному для установления диагноза?

Ответ:

Непрямой (лабораторный сленг – для количественного определения данного метаболита реакцией с диазореактивом Эрлиха требуется предварительное осаждение метанолом), свободный билирубин. Жирорастворим, токсичен, транспортируется с альбуминами. На основании желтушной окраски слизистых оболочек и кожи пациента. Повышение концентрации неконъюгированного билирубина имеет место при надпечёночной желтухе, при врождённых дефектах систем его захвата и конъюгации в гепатоцитах.

Билет б/н (2)

1) Орнитиновый цикл 2) Кортизол: химическая природа, механизм действия, органы-мишени, биологические эффекты. Паратгормон 3) Инфаркт миокарда причина и маркеры Задача.

При проведении теста на толерантность к глюкозе её концентрация в крови натощак и через 2 ч после сахар­ной нагрузки оказалась, соответственно 5 и 11,1 ммоль/л. Имеется ли в этих результатах отклонение от нормы? С какой целью выполнено это исследование?

Ответ:

"Диабетическим порогом" считают концентрацию глюкозы выше 7 ммоль/л: при таком неоднократном результате исследования однозначно ставиться диагноз «сахарный диабет». Промежуток уровня глюкозы натощак 4,5-6,9 ммоль/л является неоднозначным и подозрительным, поэтому и требует проведения теста на толерантность к глюкозе. Подготовка к этому исследованию более строгая и тщательная, чем к простому определению уровня глюкозы в крови. Вопервых, проверяется отсутствие у человека тяжелых нарушений печени, почек, заболеваний желудочно-кишечного тракта. У женщин выбирается период между менструациями, обеспечивается отсутствие стрессовых ситуаций. Во-вторых, за несколько дней до проведения теста на толерантность к глюкозе при необходимости нужно скорректировать рацион питания. В первую очередь это касается нормализации поступления углеводов в организм – их количество должно быть не менее 130-150 г/сут. Накануне проведения исследования необходимо воздержаться от жирной пищи, приема лекарственных препаратов без назначения лечащего врача. Тест на толерантность к глюкозе проводиться утром 28 натощак, последний приём пищи перед этим должен быть не ранее 10 часов. Суть проведения анализа сводиться к следующему. Вначале измеряется базовый (фоновый) уровень сахара в крови натощак. Затем человеку дают выпить 300 мл раствора, в котором содержится 75 г глюкозы. Важно выпить этот объём в течение 5 минут, более длительный срок приведёт к изменению картины результатов теста. После этого производиться замер уровня глюкозы в крови каждые полчаса в течение двух часов. В этот период человеку запрещено вставать, испытывать физические или эмоциональные нагрузки, курить. После этого производиться интерпретация результатов теста, по которым можно судить о состоянии сразу нескольких органов, что видно из графика: В норме концентрация глюкозы плавно растёт в течение первого часа до максимального значения 9,5-9,8 ммоль/л с последующим возвращением к фоновому значению через два часа. Нормой также считается уровень глюкозы в крови менее 7,8 ммоль/л по окончании исследования при любом значении уровня сахара натощак. В том случае, если через 2 часа после приёма глюкозы уровень сахара в крови составляет более 7,8 ммоль/л, но в тоже время он меньше критического показателя в 11,1 ммоль/л, то говорят о снижении толерантности организма к глюкозе. Причиной такого явления может быть избыток какого-либо контринсулярного гормона (адреналина, глюкагона или кортизола), недостаток рецепторов к инсулину. В целом, это состояние рассматривают как начальную стадию сахарного диабета второго типа, поэтому врач разрабатывает человеку с такими результатами специальную диету либо определяет заболевание, которое вызывает такую картину анализа. Если же после проведения теста на толерантность к глюкозе уровень сахара в крови остался на уровне свыше 11,1 ммоль/л, то это является непосредственным признаком сахарного диабета. Помимо конечных показателей исследования много информации может дать и динамика изменений уровня глюкозы в крови. Например, при гипертиреозе практически сразу после приёма раствора глюкозы происходит резкий скачок до высоких показателей (до 25 ммоль/л). Примерно через час наблюдается столь же резкое падение до фонового показателя. Поэтому так важны промежуточные измерения уровня глюкозы в крови. При гипотиреозе – наоборот, вообще не будет 29 наблюдаться рост уровня сахара в крови на протяжении всех двух часов. Если уровень глюкозы в крови начал подниматься только через полчаса после приёма раствора глюкозы, то это говорит о нарушении всасывания веществ в желудке. Таким образом, тест на толерантность к глюкозе позволяет нам исследовать углеводный обмен с разных точек зрения и проверять работу органов, которые прямо или косвенно влияют на него.