•85-90% глюкозы потребляемой мозгом полностью окисляется до СО2 и Н2О. 5% расходуется в реакциях гликолиза с образованием молочной кислоты и лишь 5-7% используется в других реакциях биосинтеза.
•Основной метаболический путь в головном мозге, дающий энергию – аэробный гликолиз. И если в течение 5 минут в мозг не поступает достаточное количество О2, в нѐм наступают необратимые изменения.
•Использование глюкозы зависит от активности гексокиназы. Из 4-х изоформ гексокиназы, имеющихся в организме, в головном мозге встречаются две (I и II). Головной мозг – инсулиннезависимая ткань. Однако концентрация гексокиназы и соответственно ее активность напрямую зависит от действия инсулина на нервные клетки. Инсулин стимулирует синтез гексокиназы. Поэтому головной мозг испытывает в определенной степени недостаток глюкозы при сахарном диабете.
•Особенностью клеток головного мозга является то, что в глиальных клетках активно работает ЛДГ5. Реакция, которую катализирует этот фермент (ПВК↔лактат) сдвинута в сторону молочной кислоты. Фермент находится в цитозоле. В нейронах активна ЛДГ1, но реакция сдвинута в сторону образования ПВК. Фермент находится в митохондриях.
•В головном мозге активно протекает ПФ-путь. Он генерирует НАДФН2, необходимый для обеспечения активного синтеза липидов.
Про рн 7,36
Декомпенсированный метаболический ацидоз вследствие накопления кетоновых тел (β-гидроксибутират), вызванный сахарным диабетом (I типа).
5 билет
1. Схема катаболизма основных питательных веществ. Понятие о специфических и общем путях катаболизма.
Катаболизм – расщепление и окисление сложных органических молекул до более простых конечных продуктов. Оно сопровождается высвобождением энергии, заключенной в сложной структуре веществ. Большая часть высвобожденной энергии рассеивается в виде тепла. Меньшая часть этой энергии "перехватывается" коферментами окислительных реакций НАД и ФАД, некоторая часть сразу используется для синтеза АТФ.
Атомы водорода, высвобождаемые в реакциях окисления веществ, в основном используются клеткой по двум направлениям:
на анаболические реакции в составе НАДФН (например, синтез жирных кислот и холестерина),
на образование АТФ в митохондриях при окислении НАДН и ФАДН2.
Весь катаболизм условно подразделяется на три этапа, включающие реакции общих и специфических путей.
Первый этап
Происходит в кишечнике (переваривание пищи) или в лизосомах (самообновление клеток) при расщеплении уже ненужных или лишних молекул. При этом освобождается около 1% энергии, заключенной в молекуле. Она рассеивается в виде тепла.
Второй этап
Вещества, образованные при внутриклеточном гидролизе или проникающие в клетку из крови, на втором этапе обычно превращаются
в пировиноградную кислоту (моносахариды в гликолизе),
в ацетил-SKoA, в пируват и другие кетокислоты (в катаболизме аминокислот),
в ацетил-SКоА (при β-окислении жирных кислот).
Локализация второго этапа – цитозоль и митохондрии. На этом этапе выделяется около 30% энергии, заключенной в молекуле, и при этом запасается около 13% от всей энергии вещества (или примерно 43% от выделенной на этом этапе энергии).
Под специфичными путями катаболизма понимают реакции, осуществляемые специфичными ферментами в специфичных, для разных классов веществ, реакциях 1 и 2 этапов. После того, как эти процессы закончатся, образуются пируват и ацетил-SКоА (в основном) и начинаются общие пути превращений. Подразумевается, что независимо от источника происхождения пирувата и ацетил-SKoA (из аминокислот, жирных кислот или моносахаридов) они попадают в общий путь катаболизма – 3 этап биологического окисления.
Третий этап
Все реакции этого этапа идут в митохондриях. Ацетил-SКоА (и кетокислоты) включается в реакции цикла трикарбоновых кислот, где углероды веществ окисляются до углекислого газа. Выделенные атомы водорода соединяются с НАД и ФАД, восстанавливают их и после этого НАДН и ФАДН2 переносят водород в цепь ферментов дыхательной цепи, расположенную на внутренней мембране митохондрий. Сюда же отдают свои атомы водорода молекулы НАДН и ФАДН2, образованные на втором этапе (гликолиз, окисление жирных кислот и аминокислот). В третьем этапе выделяется до 70% всей энергии вещества. Из этого количества усваивается почти две трети (66%), что составляет около 46% от общей. Таким образом, из 100% энергии окисляемой молекулы клетка запасает больше половины – 59%.
Распределение энергии молекулы
Соотношение выделенной и запасенной энергии
при биологическом окислении
На внутренней мембране митохондрий в результате процесса под названием "окислительное фосфорилирование" образуется вода и главный продукт биологического окисления – АТФ.
Специфические пути катаболизма. На этом этапе простые метаболиты подвергаются специфическим реакциям расщепления, в результате которых образуется либо пировиноградная кислота, либо ацетил-КоА. Ацетил-КоА может образоваться из пирувата, а также из жирных кислот и аминокислот. В специфических путях катаболизма могут образоваться со единения, которые непосредственно включаются в цитратный цикл.
2. Стадии свободно-радикального окисления липидов.
Процессы свободно радикального окисления липидов и белков являются одним из важных регуляторов метаболизма углеводов, белков, липидов, нуклеиновых кислот, лежащего в основе пластического и энергетического обеспечения функций клетки и организма в целом. Кроме того, они являются лимитирующим звеном регуляции морфофункционального состояния биологических мембран, их проницаемости и внутриклеточного гомеостаза.
Этапы:
I. Кислородная инициация. образование свободного липидного радикала (L•) Инициирует реакцию чаще всего гидроксильный радикал, отнимающий водород от СН2 -групп полиеновой кислоты, что приводит к образованию липидного радикала.
Субстратное фосфорилирование — характерная для всех живых организмов реакция синтеза АТФ или ГТФ путём прямого переноса фосфата (PO3) на АДФ или ГДФ с высокоэнергетического промежуточного продукта. В ходе окисления органических соединений в живых клетках неорганический фосфат переносится на органическое вещество с образованием богатых энергией молекул, с которых он переносится на АДФ или ГДФ. При этом перенос может происходить только с молекул с достаточно высоким потенциалом переноса групп. Энергия гидролиза химических связей таких молекул должна быть выше чем энергия гидролиза АТФ, чтобы за счёт энергетического сопряжения обеспечить синтез АТФ из АДФ и Фн. К таким молекулам с высоким потенциалом переноса групп принадлежат фосфоенолпируват, 1,3-бисфосфоглицерат, ацильные производные кофермента A и креатинфосфат.
Существуют два основных механизма трансдукции (передачи) гормонального сигнала в клетку. В первом случае гидрофобный гормон (стероидный, иодтиронин, активированные витамины А и D) проникает через плазматическую мембрану в цитозоль, а затем и в ядро (последнему, очевидно, способствуют растворимые цитозольные белки-рецепторы). Во втором случае гормон-рецепторный комплекс образуется на наружной поверхности плазматической мембраны. Это вызывает либо быстрое открытие ионного канала и вход ионов в клетку и в результате нервный импульс, либо включение систем вторичных посредников, приводящее к более медленным изменениям метаболизма и функций клеток. Эти механизмы могут приводить к отсроченным эффектам – изменениям процессов, которые регулируются ядром клетки. Липофильные гормоны проникают в клетку, а затем поступают в ядро. Гидрофильные гормоны оказывают действие на уровне клеточной мембраны. Таким образом, подразделение гормонов на липофильные и гидрофильные имеет определенный биохимический смысл, поскольку оно отражает различные принципы действия этих биорегуляторов.
Основными факторами, приводящими к развитию хронической ишемии мозга, являются атеросклеротическое поражение сосудов и артериальная гипертензия (АГ).
Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, такие как гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия, сахарный диабет, курение, гипергомоцистеинемия, ожирение, гиподинамия, сопровождаются нарушением эндотелийзависимой вазодилатации
Эндотелий — однослойный пласт плоских клеток мезенхимного происхождения, выстилающий внутреннюю поверхность кровеносных и лимфатических сосудов, сердечных полостей. К настоящему времени накоплены многочисленные экспериментальные данные, позволяющие говорить о роли эндотелия в поддержании гомеостаза путем сохранения динамического равновесия ряда разнонаправленных процессов [5–7]:
тонуса сосудов (регуляция процессов вазодилатация/вазоконстрикция через высвобождение сосудорасширяющих и сосудосуживающих факторов, модулирование сократительной активности гладкомышечных клеток);
процессов гемостаза (синтез и ингибирование факторов агрегации тромбоцитов, про- и антикоагулянтов, факторов фибринолиза);
местного воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов, регуляции сосудистой проницаемости, процессов адгезии лейкоцитов);
анатомического строения и ремоделирования сосудов (синтез/ингибирование факторов пролиферации, рост гладкомышечных клеток, ангиогенез).
Также эндотелий выполняет транспортную (осуществляет двусторонний транспорт веществ между кровью и другими тканями) и рецепторную функцию (эндотелиоциты обладают рецепторами различных цитокинов и адгезивных белков, экспрессируют на плазмолемме ряд соединений, обеспечивающих адгезию и трансэндотелиальную миграцию лейкоцитов) [8].
Увеличение скорости кровотока приводит к усилению образования в эндотелии вазодилататоров и сопровождается увеличением образования в эндотелии эндотелиальной NO-синтазы и других ферментов. Напряжение сдвига имеет большое значение в ауторегуляции кровотока. Так, при повышении тонуса артериальных сосудов увеличивается линейная скорость кровотока, что сопровождается увеличением синтеза эндотелиальных вазодилататоров и снижением сосудистого тонуса.
В норме NO является мощным вазодилататором, а также тормозит процессы ремоделирования сосудистой стенки, подавляя пролиферацию гладкомышечных клеток [9]. Он предотвращает адгезию и агрегацию тромбоцитов, адгезию моноцитов, защищает сосудистую стенку от патологической перестройки и последующего развития атеросклероза и атеротромбоза
LН + ОН• → L• + Н2О
II. Образование свободных радикалов липидов.
L • + О2 → LOO •
LOO• + LH → LOOН + L•
Развитие цепи происходит с участием О2, в результате чего образуется пероксидный радикал липида (LOO•). Далее он взаимодействует с липидом и превращается гидропероксид липида (LOOH), а липид – в свободный радикал (L•). ПОЛ представляет собой свободнорадикальные цепные реакции, каждый образовавшийся радикал инициирует образование новых.
III. Образование перекисей липидов. В последующем реакция перекисного радикала ROO• с другой молекулой ПНЖК приводит к появлению перекиси этой кислоты и нового радикала R1, поддерживающего свободнорадикальное окисление по цепному механизму. Вторичные продукты перекисного окисления полиеновых кислот - малоновый диальдегид (МДА) и гидропероксиды жирных кислот. МДА подавляет активность цитохромоксидаз и угнетает тканевое дыхание, он ускоряет развитие атеросклероза. При взаимодействии МДА с фосфолипидами образуются конечные продукты ПОЛ – Шиффовы основания (например, пигмент липофусцин). Процессы СРОЛ протекают во всех клетках, однако, наиболее мощными генераторами свободных радикалов являются лейкоциты, тромбоциты, гепатоциты.
IV. Обрыв цепи. Развитие цепи может останавливаться:
1. При взаимодействии свободных радикалов между собой:
LOO• + L• → LOOH + LH
При взаимодействии свободных радикалов с различными антиоксидантами, например, витамином Е, который отдаёт электроны, превращаясь при этом в стабильную окисленную форму.
L• + vit E → LH + vit E•;
vit E• + L• → LH + vit Еокисл.
СРО – свободно-радикальное окисление.
Функции СРО липидов в норме:
1.Индуцирует апоптоз.
2.Регулирует структуру клеточных мембран и функционирование ионных каналов, рецепторов и ферментов.
3.Обеспечивает освобождение из мембран арахидоновой кислоты для синтеза простагландинов, тромбоксанов, лейкотриенов.
4.Может выступать в качестве вторичного мессенджера при внутриклеточной передаче сигналов из внешней среды.
3. Роль нейраминидазы и гемаглютининов в вирусной репликации.
Нейраминидазы - это ферменты, которые удаляют остатки сиаловой кислоты с мембраны клетки-хозяина на ранней стадии развития вирусной частицы. Это расщепление всех остатков сиаловой кислоты играет решающую роль в цикле репликации вируса гриппа, поскольку в противном случае вновь возникающая вирусная частица прилипла бы к своей исходной клетке-хозяину посредством своего гемагглютинина, который предотвращает распространение вируса.
Задача: У людей, длительно употребляющих алкоголь, снижается эффективность некоторых лекарств, в том числе средств для наркоза. Как объяснить это явление?
У них повышена активность ферментов микросомальной системы, в связи с этим, при приёме ряда препаратов нет ожидаемого эффекта, т.к. они быстро окисляются и выводятся из организма.
Задача:Результат анализа мочи: суточный объём – 3,5 л, плотность– 1050 кг/м3, глюкоза (+), кетоновые тела (+). Сравнить данныес нормальными показателями и сделайте предположение о со-стоянии пациента