Курсовая работа (т): Антигистаминные средства

С конца 70-х годов начинается период выхода в широкую медицинскую практику Н₁-противогистаминных препаратов нового (2-го) поколения, среди особых свойств которых следует, прежде всего, упомянуть высокую избирательность (селективность) блокады Н₁-рецепторов (в отсутствии блокады других рецепторов), невозможность прохождения через гематоэнцефалический барьер и, соответственно, отсутствие седативного действия. Первым представителем этих препаратов явился терфенадин (1977г.).

Первые блокаторы Н₂-рецепторов (буремамид, метиамид) были синтезированы в 1972г., а в 1975г. один из первых блокаторов Н₂-рецепторов циметидин вошел в медицинскую практику. Препарат оказался высокоэффективным при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Более активными и лучше переносимым (чем циметидин) противоязвенным препаратом - блокатором Н₂-рецепторов оказался ранитидин (1979), а в 1984г. появился еще более активный противоязвенный Н₂-блокатор фамотидин (Х).

Совершенствование противогистаминных лекарственных средств на этом не останавливается. Дело в том, что большинство Н₁-антагонистов 2-го поколения, поступив в организм, оказывают противогистаминное действие за счет образующихся метаболитов, которые и осуществляют блокаду Н₁-рецепторов и, соответственно, противогистаминное действие. Исключение составляет цетиризин, являющийся активным метаболитом Н₁-антагониста 1-го поколения гидроксизина. Использование в качестве лекарственного средства конечного фармакологически активного метаболита, а не исходного соединения позволяет радикально освободиться от нежелательных побочных действий, которыми может обладать исходный метаболизируемый продукт. Во второй половине 90-х годов в медицинскую практику впервые поступил такой препарат. Им явился фексофенадин (Телфаст), который представляет собой конечный фармакологически активный метаболит Н₁-антагониста 2-го поколения терфенадина. Таким образом, усовершенствованную форму Н₁-антагониста 2-го поколения фексофенадин, имеющую фармакологические преимущества предшественника, но лишенную его побочных эффектов, можно считать первым представителем Н₁-антагонистов 3-го поколения.

Антигистаминные препараты - основа лечения аллергических заболеваний.

-е поколение - седативные антигистаминные препараты: фенирамин, клемастин, хлорферамин, ципрогептадин, прометазин, гидроксизин.

-е поколение - неседативные или слегка седативные антигистаминные препараты: терфенадин, астемизол, лоратидин, цетеризин.

-е поколение - активные метаболиты неседативных антигистаминных препаратов: Телфаст (фексофенадин).

2.1 Хронология изучения гистамина и создания противогистаминных препаратов

г. - Обнаружение гистамина в продуктах гниения белков (Ненцки)

г. - Химически синтезирован гистамин

г. - Обнаружение гистамина в спорынье. Синтез гистамина. Обнаружение стимуляции гистамином гладкой мускулатуры, ЖКТ и способности снижать давление (Дейл, Ледлоу, Баргер).

г. - «Шокоподобное» действие гистамина (Кеннон)

г. - Выделение гистамина из легких и других тканей (Дейл, Бест)

-29 гг. - Обнаружение высвобождения гистамина из клеток при ожогах, реакциях «антиген-антитело», при воспалительных и других патологических процессах. Стимуляции гистамином секреции желудка. Предположение о роли гистамина как «медиатора воспаления и аллергии» (Льюис)

г. - Создание первых синтетических противогистаминных веществ (Бонэ и др.)

г. - Первый противогистаминный препарат ангедпан.

-46 гг. - Создание фенотиазиновых противогистаминных препаратов нитразина, антизина и др.

-е гг. - Начало широкого применения дифенгидрамина (димедрола)

- 55 гг. - Первые сведения о гистаминовых Н₁- и Н₂-рецепторах (Эш, Шилд и др.)

-72 гг. - Идентификация Н₁ и Н₂-рецепторов (Блэк)

-е г. - Создание оригинальных отечественных препаратов - фенкарол и бикарфен

г. - Создание первых блокаторов Н₂-рецепторов - буремазида, метизамида

г. - Циметидин - первый противоязвенный препарат, блокатор Н₂-рецепторов

г. - Новый противоязвеннный препарат, блокатор Н₂-рецепторов - ранитидин

г. - Противоязвенный препарат, блокатор Н₂-рецепторов - фамотидин

- 90гг. - Поиски новых противогистаминных препаратов блокаторов Н₁- и Н₂-рецепторов. Поиски и создание первых блокаторов центральных гистаминовых Н₃-рецепторов [5].

Структура и классификация Н₁-противогистаминных соединений

Антагонисты Н₁-рецепторов (Н₁-антагонисты) представляют собой азотистые основания, содержащие алифатическую боковую цепь (как в молекуле гистамина) замещенного этиламина, которая является важнейшей для проявления противогистаминной активности. Боковая цепь присоединена к одному или двум циклическим или гетероциклическим кольцам. Присоединение осуществляется через «соединительный» атом азота, углеводорода, кислорода. В отличие от гистамина, атом азота является двузамещенным (R₁ и R₂). Особенными свойствами Н₁-антагонистов являются следующие:

липофильные свойства (в отличие от гистамина и Н₂-антагонистов), связанные с наличием в молекуле различных ароматических или гетероциклических колец и алкильных заместителей;

основные свойства нитрогруппы;

особенность «соединительного» атома: в зависимости от природу этого атома классические противогистаминные препараты принято делить на 6 основных групп (табл.3).

Сравнение структуры гистамина (а) и общей формулы Н₁ - антагонистов (б)

а)

Таблица 3. Классические Н₁-противогистаминные препараты (1-го поколения)

Относительно новые представители Н₁-противогистаминных препаратов и Н₁-антагонисты последнего поколения по своей химической природе могут иметь принципиального отличия от описанных Н₁-антагонистов 1-го поколения.

В лаборатории Д.М. Машковского создана оригинальная группа Н₁-противогистаминных препаратов, не имеющая аналогов, - хинуклидиновые производные: квифенадин (Фенкарол) и секвифенадин (Бикарфен). Фенкарол обладает низкой лиофильностью, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и не оказывает существенного седативного и снотворного действия. Он не имеет адренолитической активности. Помимо блокады Н₁-рецепторов фенкарол уменьшает содержание гистамина в тканях за счет активации диаминоксидазы, инактивирующей гистамин. Бикарфен по своему фармакологическому действию отличается от фенкарола тем, что помимо блокады Н₁-рецепторов блокирует и серотониновые рецепторы 1-го типа.

Специальную группу препаратов составляют Н₁-антагонисты, в фармакологическом действии которых изначально предполагалось помимо противогистаминного действия способность тормозить секрецию медиаторов из эффекторных клеток-мишеней (тучных клеток). К этим Н₁-противогистаминным препаратам относят кетотифен, оксатомид, азеластин. Выраженные свойства Н₁-антагонистов 1-го поколения, обладая действием на ЦНС, в часности, седативным эффектом и/или стимуляцией аппетита.

Таблица 4. Н₁-антагонисты гистамина 2-го и 3-го поколений

Н₁-антагогнисты 2-го поколения, отличающиеся высокой избирательной способностью блокировать периферические Н₁-рецепторы и рядом других свойств, принадлежат к разным химическим группам (табл.4) - астемизол, терфенадин, эбастин, цетиризин, лоратидин, мизилостин. Наконец, Н₁-блокаторы 3-го поколения фексофенатидин (фармакологически активный метаболит терфенадина).

3. Классификация антигистаминных препаратов

Современные блокаторы Н₁-рецепторов разделяют по химической структуре или по клинической эффективностью.

По химической структуре их чаще всего распределяют на производные:

.        этанол амин - димедрол (дифенгидрамина гидрохлорид, бенадрил), тавегил (клемастин);

.        этилендиамин - супрастин (хлоропирамин);

.        фенотиазин - дипразин (прометазин гидрохлорид, пипольфен);

.        хинуклидин - фенкарол (квифенадин);

.        тетрагидрокардолин - диазолин (мебгидролин нападисилат, омерил);

.        пиперидин - терфенадин (селдан), лоратидин (кларитин).

В клинической практике используют такую классификацию Н₁-рецепторов:

.        с выраженным седативным эффектом (димедрол, дипразин, супрастин);

.        с меньшим седативным эффектом (диазолин, терфенадин);

.        с очень слабым седативным эффектомз дуже слабким седативним ефектом (фенкарол, тавегил, лоратидин).

Принято разделять антигистаминные лекарственные средства на седативные, или I поколения (классические), и неседативные, или II поколения.

Антигистаминные лекарственные средства I поколения:

. Этаноламины (дифенилгидрамин, дименгидринат, доксиламин, клемастин, карбеноксамин, фенилтолксамин, дифенилпералин);

. Фенотиазины (прометазин, диметотиазин, оксомемазин, изотипендил, тримепразин, олимемазин);

. Этилендиамины (трипеленамин, пираламин, метерамин, хлоропирамин, антазолин);

. Алкиламины (хлорфенирамин, бромфенирамин, трипролидин, диметинден);

. Пиперазины (циклизин, гидроксизин, меклизин, хлорциклизин);

. Пиперидины (ципрогептадин, азатадин);

.        Хинуклидины (квифенадин, секвифенадин) [10].

3.1 Структура и классификация Н₁-противогистаминных соединений

Антагонисты Н₁-рецепторов (Н₁-антагонисты) представляют собой азотистые основания, содержащие алифатическую боковую цепь (как в молекуле гистамина) замещенного этиламина, которая является важнейшей для проявления противогистаминной активности. Боковая цепь присоединена к одному или двум циклическим или гетероциклическим кольцам. Присоединение осуществляется через «соединительный» атом азота, углеводорода, кислорода. В отличие от гистамина, атом азота является двузамещенным (R₁ и R₂). Особенными свойствами Н₁-антагонистов являются следующие:

липофильные свойства (в отличие от гистамина и Н₂-антагонистов), связанные с наличием в молекуле различных ароматических или гетероциклических колец и алкильных заместителей;

основные свойства нитрогруппы;

особенность «соединительного» атома: в зависимости от природу этого атома классические противогистаминные препараты принято делить на 6 основных групп (табл.3).

Сравнение структуры гистамина (а) и общей формулы Н₁ - антагонистов (б)

а)

б)

Таблица 3.1.1. Классические Н₁-противогистаминные препараты (1-го поколения)

Относительно новые представители Н₁-противогистаминных препаратов и Н₁-антагонисты последнего поколения по своей химической природе могут иметь принципиального отличия от описанных Н₁-антагонистов 1-го поколения.

В лаборатории Д.М. Машковского создана оригинальная группа Н₁-противогистаминных препаратов, не имеющая аналогов, - хинуклидиновые производные: квифенадин (Фенкарол) и секвифенадин (Бикарфен). Фенкарол обладает низкой лиофильностью, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и не оказывает существенного седативного и снотворного действия.

Он не имеет адренолитической активности. Помимо блокады Н₁-рецепторов фенкарол уменьшает содержание гистамина в тканях за счет активации диаминоксидазы, инактивирующей гистамин. Бикарфен по своему фармакологическому действию отличается от фенкарола тем, что помимо блокады Н₁-рецепторов блокирует и серотониновые рецепторы 1-го типа.

Специальную группу препаратов составляют Н₁-антагонисты, в фармакологическом действии которых изначально предполагалось помимо противогистаминного действия способность тормозить секрецию медиаторов из эффекторных клеток-мишеней (тучных клеток). К этим Н₁-противогистаминным препаратам относят кетотифен, оксатомид, азеластин. Выраженные свойства Н₁-антагонистов 1-го поколения, обладая действием на ЦНС, в частности, седативным эффектом и/или стимуляцией аппетита.

Таблица 3.1.2. Н₁-антагонисты гистамина 2-го и 3-го поколений