Курсовая работа (т): Антигистаминные средства

5. Методы получения субстанций

.1 Димедрол (дифенгидрамин)

Димедрол. Гидрохлорид β-диметиламиноэтилового эфира бензгидрола

(С₆Н₃)₂СНОСН₂СН₂N(CH₃)₂ * HCl

Синонимы: Amidryl, Benodin, Benadril.

М.в. 291,83

Впервые синтезирован Ривешлом в 1944г.

Получают гидрированием бензофенона цинковой пылью в присутствии спиртовой щелочи в среде изопропанола с последующей эфиризацией бензгидрола диметиламиноэтилхлоридом в присутствии едкого натра

Бензофенон получают из бензола и четыреххлористого углерода с последующим гидролизом дихлордифенилметана

Димедрол - белый мелкокриссталический гигроскопический порошок без запаха, Т.пл. 166-170⁰С, легко растворимый в воде, спирте, мало растворим в хлороформе и почти не растворим в эфире и в бензоле. Водные растворы стойки и не разлагаются при стерилизации. Концентрированной серной кислотой окрашивается в желтый цвет, переходящий в кирпично-красный; при добавлении воды окраска исчезает. При кипячении с разведенной соляной кислотой разлагается с образованием бензгидрола. Т.пл. 62-67⁰С. Хлор-ион определяют реакцией с нитритом серебра.

Чистоту препарата определяют по отсутствию примесей сульфатов, тяжелых металлов, мышьяка и других веществ в соответствии с требованиями ГФІХ.

Количественное определение производят после разложения соли раствором едкого натра и извлечения основания эфиром (в присутствии NaCl с целью «высаливания» основания). После удаления эфира отгонкой до объема около 15мл, прибавления избытка 0,1н раствора соляной кислоты и отгонки эфира, избыток соляной кислоты оттитровывают 0,1н раствором едкого натра в присутствии индикатора метилового красного.

мл 0,1н раствора соляной кислоты соответствует 0,02918г димедрола, которого в препарате должно быть не менее 98,5%.

Хранят с предосторожностью (список Б) в хорошо закупоренных банках, в защищенном от света месте. Высшая разовая доза - 0,1г, суточная - 0,25г

6.2 Гистадин (Histidinum)

Гистадин. Гидрохлорид α-амино-β-имидазолилпропионовой кислоты

С₆Н₇О₂N₃*HCl*H₂O

М.в. 209,59

Синонимы: Gerulcin? Heruclin, Stellidin

Выделен впервые в 1896г. из продуктов расщепления белков. Особенно богаты белки крови, содержащие до 10% гистидина. Получают гидролизом бычьей или лошадиной крови 19-20%-ной соляной кислотой при нагревании; при охлаждении реакционную смесь, содержащую, кроме гистидина, аргинин

Нейтрализуют щелочью и к фильтрату слабощелочной реакции прибавляют насыщенный раствор хлорной ртути - при этом выделяется гистидин в виде комплексного соединения с HgCl₂. Осадок промывают водой и осаждают ртуть сероводородом. Фильтрат после концентрирования обрабатывают 96⁰-ным спиртом - при этом выделяется гистидин. Из 1л крови получают 12-13г l-гистидин-гидрохлорида. Структура гистидина подвержена реакциями распада и синтезом; синтез гистидина не получил промышленного значения.-гистидин-гидрохлорид - белый кристаллический порошок кисловато-соленого вкуса, Т.пл. 245-250⁰. вращает плоскость поляризации вправо. Растворяется в 8ч. Воды, не растворим в спирте, эфире, хлороформе. С диазобензолсульфокислотой в присутствии соды дает вишнево-красную окраску, извлекаемую амиловым спиртом (реакция Паули); эту же реакцию дает тирозин. Из водного раствора гидрохлорида гистидина последний осаждается пикролоновой кислотой и флавиановой кислотами [14].

6. Фармакопейный анализ антигистаминных препаратов

.1 Димедрол (дифенгидрамин)

Димедрол (Dimedrolum)Hydrochloridum

р-Диметиламиноэтилового эфира бензгидрола гидрохлорид

₁₇H₂₁NO·HCI. в. 291,82

Описание. Белый мелкокристаллический порошок, без запаха или с едва уловимым запахом, горького вкуса, вызывает на языке чувство онемения. Гигроскопичен.

Растворимость. Очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте и хлороформе, очень мало растворим в эфире и бензоле.

Подлинность. На часовое стекло наносят 3-4 капли концентрированной серной кислоты и прибавляют 0,02г препарата: появляется ярко-желтое окрашивание, постепенно переходящее в кирпично-красное. От прибавления нескольких капель воды окраска исчезает. 

К 0,01г препарата прибавляют 2мл смеси, состоящей из 1 мл концентрированной азотной кислоты и 9 мл концентрированной серной кислоты; появляется красное окрашивание. Прибавляют по каплям при постоянном помешивании и охлаждении 5мл воды; окраска переходит в коричневую, желтую и затем в оранжевую. При взбалтывании полученного раствора с 3мл хлороформа хлороформный слой окрашивается в фиолетовый цвет.

,1г препарата растворяют в 5мл воды, прибавляют 2мл разведенной соляной кислоты и кипятят в течение 3 минут. После охлаждения кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из небольшого количества воды. Температура плавления полученного бензгидрола 62-67°.

Раствор препарата (1:100) дает характерную реакцию на хлориды.

Температура плавления 166-170°.

Прозрачность раствора. Раствор препарата (1:5) должен быть прозрачным.

Кислотность. 0,5 г препарата растворяют в 10 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды, прибавляют 1 каплю метилового красного. Появившееся красное окрашивание должно перейти в желтое от прибавления не более 0,1 мл 0,05 н. раствора едкого натра.

Сульфаты. 10мл раствора препарата (1:10) должны выдерживать, испытание на сульфаты (не более 0,01% в препарате).

Потеря в весе при высушивании. Около 0,5 г препарата (точная навеска) сушат при 100-105° до постоянного веса. Потеря в весе не должна превышать 0,5%.

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г препарата не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001 % в препарате).

Количественное определение. Около 0,3г препарата (точная навеска) растворяют в 10мл безводной уксусной кислоты, прибавляют 5мл раствора ацетата окисной ртути и титруют 0,1 н. раствором хлорной кислоты до зеленовато-голубого окрашивания (индикатор - кристаллический фиолетовый). 

Параллельно проводят контрольный опыт. 

мл 0,1 н. раствора хлорной кислоты соответствует 0,02918г C₁₇H₂₁NO·HCI, которого в препарате должно быть не менее 99,0%.

Хранение. Список Б. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги.

Высшая разовая доза внутрь 0,1г.

Высшая суточная доза внутрь 0,25г.

Высшая разовая доза внутримышечно 0,05г.

Высшая суточная доза внутримышечно 0,15г. 

Противогистаминное (противоаллергическое) средство [12].

6.2 Циметидин

Молекулярная формула. С₁₀H₁₆N₆S.

Относительная молекулярная масса. 252,3.

Структурная формула

Химическое наименование. 2-циано-1-метил-3-[2-[[(5-метилимидаол-4ил) метил]-тио]этил] гуанидин

Описание. Белый или почти белый порошок без запаха или с легким запахом.

Растворимость. Умеренно растворим в воде; очень легко растворим в метаноле Р.

Категория. Средство для лечения язвенной болезни желудка.

Общее требование. Циметидин содержит не менее 98,5 и не более 101,1% С₁₀Н₁₆N₆S в пересчете на сухое вещество.

Подлинность. Температура плавления около 142⁰С.

Сульфатная зола. Не более 1,0мг/г.

Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105⁰С; потеря не более 10,0мг/г.

рН раствора. рН раствора испытуемого вещества с концентрацией 5,0мг/мл в свободной от диоксида углерода воде Р составляет 8,0-9,5 [16].

7. Сводная таблица препаратов

Словарь терминов

Рефлекс (лат. reflexus повернутый назад, отраженный) - это ответная реакция организма на внешнее или внутреннее раздражение с участием нервной системы, обеспечивающая возникновение, изменение или прекращение функциональной активности органов, тканей или целостного организма, осуществляемая при участии центральной нервной системы в ответ на раздражение рецепторов организма

Нервная система (sustema nervosum) - комплекс анатомических структур, обеспечивающих индивидуальное приспособление организма к внешней среде и регуляцию деятельности отдельных органов и тканей.

Нейрогуморальная регуляция (греч. neuron нерв + лат. humor жидкость) - регулирующее и координирующее влияние нервной системы и содержащихся в крови, лимфе и тканевой жидкости биологически активных веществ на процессы жизнедеятельности организма человека и животных. В нейрогуморальной регуляции функций участвуют многочисленные специфические и неспецифические продукты обмена веществ (метаболиты)

Условный рефлекс - один из основных видов приспособительной деятельности организма, осуществляемой высшими отделами ц.н.с. путем образования временных связей между сигнальным раздражением и безусловной (врожденной) реакцией организма

Экзематизация - возникновение патологических изменений кожи, клинически напоминающих экзему, обусловленное воздействием внешних раздражающих факторов, как правило, на участки кожи, ранее пораженные каким-либо хроническим дерматозом

Квинке отек (Квинке болезнь, крапивница гиганская) - аллергическая или наследственная болезнь, характеризующая остро развивающимся и спонтанно проходящим, нередко рецидивирующим отеком кожи и подкожной клетчатки или слизистых оболочек

Этиология (этио- + греч. logos учение, наука) - учение о причинах и условиях возникновения болезней или патологического состояния.

Резистентность - (лат. resistentia сопротивление, противодействие, син. сопротивляемость) - устойчивость организма к воздействию различных повреждающих факторов.

Заключение

Н₁-антагонисты наиболее давно и эффективно используемые противоаллергические фармакотерапевтические препараты, за последние 2 десятилетия были кардинальным образом усовершенствованы. Результатом этого явилось создание целой серии новых Н₁-антагонистов. На фармацевтическом рынке Украины они представлены препаратами 2-го поколения (терфенадином, астемизолом, цетиризином, лоратидином, эбастином) и недавно появившимся препаратом 3-го поколения - фексофенодином. Принципиальными их преимуществами по сравнению с Н₁-антагонистами первого поколения являются следующие. Это - высокое сродство к Н₁-рецепторам и избирательность их блокады, в связи, с чем Н₁-антагонисты 2 и 3-го поколений в терапевтических дозах не блокируют другие рецепторы (например, холино- и адренорецепторы) и не оказывают соответствующие нежелательные побочные действия, свойственные Н₁-антагонистам 1-го поколения. Отличительным свойством Н₁-антагонистов 2 и 3-го поколений является прочность связывания с Н₁-рецепторами, обеспечивающая значительную продолжительность терапевтического действия препаратов и возможность их однократного приема в течение суток. Важнейшим отличием Н₁-антагонистов 2 и 3-го поколений от противогистаминных препаратов 1-го поколения является отсутствие седативного действия и вмешательства в психомоторные функции. Такое преимущество позволило использовать противогистаминные средства пациентам, занятым деятельностью, требующей повышенного внимания и четкости выполнения операций. Даже те препараты, применение которых сопровождалось несколько более частым появление признаков седативности, чем в группе «плацебо» (цетиризин, например) или для которых были получены в некоторых случаях электроэнцефалографические свидетельства действия на ЦНС (терфенадин и лоратадин) совершенно несопоставимы по этим свойствам с Н₁-антагонистами первого поколения. Для последних седативное действие является давно и хорошо известным побочным эффектом, существенно ограничивающим их применение у большой группы пациентов, нуждающихся в таких препаратах. Другим преимуществом Н₁-антагонистов 2 и 3-го поколений является сохранность терапевтической противогистаминной активности, несмотря на продолжительное применение препарата, что позволяет применять лекарственный препарат длительное время без замены на другое альтернативное средство. Это свойство особенно полезно при лечении аллергических заболеваний, которые являются хроническими и требуют длительного, а нередко и постоянного применения (при круглогодичном аллергическом рините, хронической рецидивирующей крапивнице) [1].

Литература

1.       Гущин И.С. Антигистаминные препараты. - М.: Здоровье, 2000, 52с.

.        К.И.Бендер, А.Н.Лучевич Фармакокинетика антигистаминных (Н₁) препаратов: Науч. обзор. - М.: Медицина, 1988, 125с.

.        Беликов В.Г. Синтентетические и природные лекарственные средства. Краткий справочник. - М.: Высш. шк., 1993. - 720с.

.        Драговоз С.М. Фармакологія на допомогу лікарю провізору, студенту: Підручник-довідник. - Х.: Видавничий центр «ХАІ» - 480с.

.        Машковский М.Д. Лекарства ХХ века. - М.: ООО «Издадельство Новая Вол-на», 1998.- 320 с.

.        http://diamedcom.ru/php/content.php?group=2&id=2600// Еремина А.А. Шемякина Е.А., Г.П. Смирнова

 7. www.osp.ru/doctore/" \t "_blank //

. http://kvinke-oedema.aptekaonline.ru

. http://medinfo.com.ua/diseases/2611/728/

. "http://pharmvestnik.ru/" \t "_blank" // Еремина А.А.

. http://www.cultinfo.ru/fulltext// Машковский М. Д., Лекарственные средства, 6 изд., ч. 1-2, М., 1967.// А. А. Цофина.

. Государственная Фармакопея СССР, вып. 2, т.2 - М: Медицина, 1990. - 385 с.

. http://www.galactic.org.ua/clovo/f_n3.htm//

14. Халецкий А.М. Фармацевтическая химия. - М.: «Медицина», 1966. - 658 с.

.Физиология человека: Учебник/В двух томах. Т.1/ В.М. Покровского, Г.Ф. Коротько, В.И. Кобрин и др.; Под ред. В.М. Покровского, Г.Ф. Коротько. - М.: Медицина, 1997. - 448 с.

. Международная Фармакопея, т.3. - Женева, Медицина, 1990. - 435 с.