Атриопатия и фибрилляция предсердий
С.М. Яшин, Ю.В. Шубик
В основе фибрилляции предсердий лежат различные формы врожденной и приобретенной патологий. При выборе способа лечения важно понимание не только причины развития аритмии у конкретного больного, но и особенностей ее механизма и факторов прогрессирования. Очевидно, что существует различие в механизмах пароксизмальной и непароксизмальной форм фибрилляции предсердий. Очень важное клиническое значение имеют критерии и способы оценки стадии возможных обратных структурных и функциональных изменений в предсердии после стабилизации сердечного ритма. Во второй части обзора обсуждаются непосредственные причины атриопатии, в частности амилоидоз сердца, мутации гена-предшественника натрийуретического пептида А, наследственные миодистрофии, хроническая сердечная недостаточность, обструктивное апноэ сна, лекарственные вещества, миокардит, генетические нарушения реполяризации, старение, артериальная гипертензия, ожирение, сахарный диабет, пороки сердца, собственно фибрилляция предсердий. Описываются способы качественной и количественной оценки фиброза предсердий, возможности обратного ремоделирования. Рассматривается возможное значение фиброза как непосредственной причины системных тромбоэмболий и ишемического инсульта при фибрилляции предсердий. Обсуждаются пути профилактики и лечения атриопатии. Представлен алгоритм оценки степени тяжести атриопатии и вероятности сохранения синусового ритма.
Ключевые слова: антикоагулянты, атриопатия, воспаление, инсульт, кардиомиопатия, катетерная аблация, левое предсердие, ремоделирование, тромбоэмболия, фибрилляция предсердий, фиброз.
Atriopathy and atrial fibrillation
S.M. Yashin, Yu.V. Shubik
Atrial fibrillation is based on various forms of congenital and acquired pathology. When choosing a method of treatment, it is important to understand not only the causes of arrhythmia in a particular patient, but also the features of its mechanism and progression factors. Obviously, there is a difference in the mechanisms of paroxysmal and nonparoxysmal forms of atrial fibrillation. Criteria and methods for assessing the stage of possible reverse structural and functional changes in the atria after stabilization of the heart rate are of great clinical importance. The second part of the review reflects the immediate causes of atriopathy, including heart amyloidosis, mutations of the natriuretic peptide precursor A, hereditary myodistrophia, heart failure, obstructive sleep apnea, drug effect, myocarditis, genetic disorders of repolarization, aging, arterial hypertension, obesity, diabetes mellitus, heart defects, atrial fibrillation itself. Qualitative and quantitative methods of atrial fibrosis evaluation are described, as well as the possibilities of reverse remodeling. The potential role of fibrosis as a direct cause of systemic thromboembolism and ischemic stroke in atrial fibrillation patients is considered. Ways of atriopathy prevention and treatment are discussed. An algorithm for assessing the severity of atriopathy and the probability of maintaining sinus rhythm are presented.
Keywords: anticoagulants, atriopathy, inflammation, stroke, cardiomyopathy, catheter ablation, left atrium, remodeling, thromboembolism, atrial fibrillation, fibrosis.
Этиологические формы атриопатии
Представления об этиологии атриопатий (АП) наиболее полно изложены в экспертном консенсусе EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE expert consensus on atrial cardiomyopathies: definition, characterization, and clinical implication [1].
«Идиопатическая» фибрилляция предсердий. «Идиопатическая» фибрилляция предсердий (ФП) -- понятие, которое еще недавно использовалось в случаях, когда причина аритмии или лежащей в ее основе сопутствующей патологии была неясна, как это было, например, в отсутствие структурных изменений сердца по данным эхокардиографии (ЭхоКГ). С ростом возможностей диагностики это понятие практически перестало употребляться [2; 3]. Такая «идиопатическая» ФП нередко имеет генетическую основу в виде распространенных вариантов генов с низкой степенью влияния и редких мутаций, имеющих высокую пенетрантность. При исследовании биоптатов перегородки правого предсердия у пациентов с «идиопатической» пароксизмальной ФП были выявлены хронические воспалительные инфильтраты, очаги некроза миоцитов, очаговый замещающий фиброз и цитоплазматические вакуоли миоцитов, соответствующие миолизу. У 10 из 12 пациентов группы, участвовавшей в исследовании, наблюдались изменения класса EHRAS III, а у двух -- EHRAS II. Морфометрическая оценка задней стенки левого предсердия (ЛП) выявила гипертрофию кардиомиоцитов, миолитическое повреждение, интерстициальный фиброз и снижение экспрессии коннексина-43 [4]. «Идиопатическая» ФП находится в нижней части шкалы риска тромбоэмболий (ТЭ): частота ишемического инсульта (ИИ) составляет только 1-2 % в течение 15 лет наблюдения. С возрастом и/или возникновением сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний риск осложнений, взаимосвязанных с ФП, включая ТЭ, возрастает. Прогноз отчасти зависит от объема ЛП: при нормальном размере наблюдается относительно доброкачественное течение. При увеличенном ЛП чаще возникают ИИ, инфаркт миокарда и хроническая сердечная недостаточность (ХСН). У большинства пациентов с «идиопатической» ФП наблюдается медленное прогрессирование заболевания от пароксизмальной до перманентной формы.
Амилоидоз предсердий является одной из возможных причин ФП, особенно в пожилом возрасте [5-7]. Накопление нерастворимых структурно измененных белков происходит при многих дегенеративных заболеваниях. Чаще всего амило- идоз встречается именно в пожилом, еще чаще -- в старческом возрасте, обычно у женщин, локализуется в предсердиях. Изолированный амилоидоз предсердий нередко взаимосвязан со структурными заболеваниями сердца. Гистологически он относится к классу EHRAS IV-a. Как и фиброз, амилоидоз вызывает локальное нарушение проводимости, что приводит, в частности, к увеличению длительности Р-волны. Предсердный амилоид чаще встречается у пациентов с ФП по сравнению с синусовым ритмом. фибрилляция предсердие атриопатия
Исследование мутации гена-предшественника натрийуретического пептида А (natriuretic peptide precursor A gene -- NPPA) показало, что предсердный натрийуретический пептид высвобождается в ответ на растяжение или расширение объема предсердий, вызывая диурез, натрийурез и расширение сосудов. Белок ингибирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и регулирует клеточные токи. Мутации гена, кодирующего предшественник белка NPPA, приводят к нарушению этого метаболизма. Генетические исследования выявили взаимосвязь предсердного натрийуретического пептида с семейными предсердными тахиритмиями и предсердной кардиомиопатией (КМП) [8]. Так, в семье с синдромом Холта -- Орама мутация в факторе транскрипции TBX5 привела к атипичному фенотипу с ранним началом ФП [9]. У пациентов с мутацией NPPA (Arg150Gln) описана аутосомно-рецессивная кардиомиопатия (КМП), фенотип которой характеризуется дилатацией предсердий и развитием трепетания предсердий и ФП, прогрессирующим снижением сократимости и обширным фиброзом [10]. Являются ли структурные изменения предсердий первичными или вторичными по отношению к увеличению предсердий, неизвестно. Утрата способности предсердного натрийуретического пептида ингибировать гипертрофию кардиомиоцитов может быть причиной выраженной дилатации предсердий.
Наследственные миодистрофии. Эта патология взаимосвязана с дегенерацией миоцитов и последующим фиброзно-жировым замещением. Многочисленные элементы участвуют в поддержании целостности миоцитов; дефектный или отсутствующий белковый компонент может привести к прогрессирующей гибели клеток. Дистрофин-гликопротеиновый комплекс связывает скелетон миоцитов с внеклеточной базальной мембраной. Наиболее заметным проявлением миокар- диодистрофии является развитие дилатационной КМП в результате диффузного поражения миоцитов с развитием аритмий и нарушений проводимости на фоне дисфункции левого желудочка (ЛЖ) [11]. Миотоническая дистрофия I типа является наиболее распространенной патологией этого вида, сопровождающейся нарушениями ритма и проводимости сердца, в том числе предсердными аритмиями [12]. При болезни Эмери -- Дрейфуса могут наблюдаться ФП и трепетание предсердий с эпизодами асистолии и риском возникновения системной ТЭ и ИИ [13].
Атриопатия вследствие хронической сердечной недостаточности. ХСН является распространенной причиной ФП [14-16]. Важным компонентом является фиброз предсердий, который в экспериментальных моделях ХСН возникает раньше и в гораздо большей степени, чем в желудочках из-за различий в фенотипе фибробластов предсердий и желудочков. Изменения ионного тока предсердий при ХСН не сокращают потенциал действия клетки и не вызывают общего замедления проводимости. Однако предсердия при ХСН склонны к триггерной активности на фоне поздней постдеполяризации вследствие изменений функции кальциевых каналов. ХСН приводит к снижению сократимости предсердий, возможно, из-за снижения экспрессии общего и фосфорилированного миозинсвязывающего белка С, что содействует повышению вероятности развития ТЭ. Несмотря на то что чаще при ХСН изменения в предсердиях и желудочках происходят одновременно, изолированный фиброз, как элемент предсердной КМП, может наблюдаться при отсутствии явных признаков нарушения функции желудочков. Структура коллагена в миокарде предсердий при ХСН чаще всего соответствует II и III EHRAS классам. Однако в некоторых областях могут быть обнаружены изменения, соответствующие IV-i и IV-f типам АП.
Обструктивное апноэ сна. Достаточно давно известно, что синдром обструктивного апноэ сна предрасполагает к возникновению ряда нарушений ритма и проводимости сердца, в том числе к ФП [17-20]. При обструктивном апноэ сна замедляется проводимость предсердий и снижается амплитуда предсердных электрограмм. Усредненная длительность Р-волны (signal-averaged P-wave duration) увеличивается у больных с апноэ и значительно уменьшается при использовании аппаратов непрерывного положительного давления (continuous positive airway pressure, CPAP). В эксперименте обструктивное апноэ увеличивает уязвимость и замедляет проводимость предсердий, изменяя экспрессию коннексина-43 и стимулируя фиброз.
Атриопатия, вызванная фибрилляцией предсердий. Аритмия индуцирует ремоделирование предсердий, которое способствует поддержанию, прогрессированию и стабилизации аритмии [21]. Высокая частота сердечных сокращений вызывает перегрузку клеток ионами кальция. Это индуцирует снижение ICa-L тока и запуск механизма адаптации, результатом которого является укорочение потенциала действия клетки и стабилизация аритмии. Предсердная тахикардия снижает амплитуду кальциевых токов и ведет к сократительной дисфункции миокарда, результатом чего может быть «оглушение» предсердий. Длительно существующая предсердная тахикардия или ФП могут вызывать фиброз, который также приводит к стабилизации аритмии. Высокая частота возбуждения предсердий способствует дифференцировке фибробластов в миофибробласты, секретирующие коллаген, через аутокринные и паракринные механизмы. Изменение уровней активности микро-РНК и функции коннексинов приводит к нарушению внутрипредсердной проводимости и создает условия для риентри. В целом изменения ионных каналов ведут к стабилизации ФП и раннему рецидиву после кардиоверсии. Нарушения регуляции кальциевых токов являются причиной эктопической активности, а фиброз играет важную роль в прогрессировании ФП до резистентных форм. Степень тяжести АП, вызванной ФП, взаимосвязана с длительностью аритмии. Кратковременная ФП не вызывает ультраструктурных изменений, в то время как аритмия длительностью несколько недель вызывает изменения класса EHRAS I. Длительная персистирующая ФП вызывает изменения класса EHRAS III.
Медикаментозно обусловленная фибрилляция предсердий и атриопатия. Большое количество классов препаратов связано с риском возникновения ФП. Ее способны потенцировать холинергические и антихолинергические средства, инотроп- ные препараты, диуретики, симпатомиметики, вазодилататоры, антидепрессанты, анаболические стероиды, ксантины, противоопухолевые средства и др. Общая частота медикаментозно обусловленной ФП до сих пор неизвестна по нескольким причинам: 1) небольшое количество клинических исследований; 2) транзиторный характер изменений; 3) сложность регистрации (например, ФП после внутривенного введения аденозина или добутамина); 4) сложность идентификации при использовании нескольких препаратов; 5) недостаточность информации для оценки данных.
Для объяснения патогенеза медикаментозно обусловленной ФП было предложено несколько механизмов: a) прямое изменение электрофизиологии предсердий -- уменьшение потенциала действия клетки, замедление проводимости и эктопическая активность, вызванная дисфункцией кальциевых токов; б) изменения вегетативного тонуса; в) ишемия миокарда; г) прямое повреждение миокарда и другие механизмы, такие как высвобождение провоспалительных цитокинов, окислительный стресс, гипотензия и электролитные нарушения. В большинстве случаев медикаментозно обусловленная ФП завершается спонтанно, без отрицательных последствий, однако может быть клинически значима у пациентов с сопутствующими заболеваниями. Гистологические изменения, связанные с этой формой аритмии, могут существенно варьировать в зависимости от характера основной патологии.
Миокардит является воспалительным заболеванием сердца, которое возникает в результате воздействия внешних триггеров (например, инфекционных агентов, токсинов или лекарств) или внутренних триггеров, таких как аутоиммунные нарушения. Частоту возникновения миокардита трудно установить по причине вариабельности диагностических критериев. Вероятная оценка составляет 8-10 случаев на 100 тыс. чел. У молодых людей, умерших внезапной смертью, миокардит выявляется с частотой от 2 до 42 % [22-24]. Среди пациентов с необъяснимой неишемической дилатационной КМП воспалительный инфильтрат выявляется в 9-16 % случаев. Согласно Далласским гистологическим критериям (1986 г.), миокардит определяется как наличие воспалительного инфильтрата миокарда с некрозом и/или дегенерацией соседних кардиомиоцитов неишемической природы. По типу воспалительных клеток миокардит можно подразделить на лимфоцитарный, эозинофильный, полиморфный, гигантоклеточный и сердечный саркоидоз. ФП часто является частью клинической картины миокардита (примерно в 30 % случаев). Изолированное поражение предсердий встречается редко. Типичная гистологическая картина АП при миокардите соответствует EHRAS IV-i классу. По мере перехода в хроническую фазу характеристики ткани могут измениться на класс III.
Атриопатия, связанная с генетическими нарушениями реполяризации. «Немое предсердие», тяжелая форма предсердной КМП, ассоциирована с комбинированными гетерозиготными мутациями генов SCN5A и коннексина-40. У пациентов с ФП были идентифицированы мутации типа gain-of-function в субъединицах калиевого канала (KCNQ1, KCNH2, KCND3 и KCNE5) или loss-of-function в KCN5A. Таким образом, любое изменение функции калиевого канала может вызвать ФП, указывая на тот факт, что любые изменения реполяризации могут быть аритмогенными. ФП относительно часто встречается при гипертрофической КМП (20 %) и аритмоген- ной КМП правого желудочка (до 40 %). Взаимосвязь с ФП распространяется также на первичные аритмические синдромы без явных структурных заболеваний сердца. Наджелудочковые тахикардии, в первую очередь трепетание предсердий и ФП, были зарегистрированы при синдроме Бругада.