Таким образом, в настоящее время существуют достаточно точные инвазивные, неинвазивные и гибридные методы визуализации фиброза предсердий, однако их широкое использование в клинической практике пока ограничено сложностью технологии и необходимостью экспертной оценки.
Оценка и коррекция обратного ремоделирования левого предсердия
Как уже обсуждалось ранее, изменения в ЛП являются результатом либо электрического ремоделирования вследствие персистирующей ФП, либо структурного ремоделирования, обусловленного диастолической дисфункцией ЛЖ, другими состояниями, приводящими к перегрузке ЛП давлением или объемом. Ремоделирование ЛП оценивается в клинической практике с использованием различных неинвазивных методов визуализации, однако специфический мониторинг так и не включен в процесс принятия клинических решений.
Начиная с Framingham Heart study, ремоделирование ЛП определялось как увеличение его размеров, что является одним из предикторов развития ФП. Пороговым значением считается увеличение объема ЛП более 15 % по данным ЭхоКГ или МРТ. Однако нарушение функции ЛП может предшествовать изменениям объема. Совокупность параметров структурного и функционального ремоделирования может быть более чувствительной при оценке патологии. Однако до настоящего времени критерии для мониторинга процесса ремоделирования как фактора развития ФП не определены. Кроме того, не установлено влияние ремоделирования ЛП на сердечный выброс. Процесс обратного ремоделирования был детально описан на ранних стадиях патологического процесса в ЛП. Однако степень структурных изменений (процентное уменьшение объема), а также конкретные функциональные параметры оценки определены недостаточно. Большинство авторов трактуют структурное и функциональное обратное ремоделирование как временное улучшение с восстановлением показателей ЛП. Неинвазивная визуализация является наиболее реальным в клинической практике способом мониторинга обратного ремоделирования ЛП, хотя могут быть использованы также биохимические и клеточные маркеры. Уменьшение объема ЛП является суррогатным показателем структурных изменений; стандартным методом оценки является трансторакальная ЭхоКГ, но в последнее время все чаще используют КТ и МРТ. Хотя КТ считается идеальным стандартом для объемного анализа ЛП, все три метода имеют свои сильные и слабые стороны. Выбор способа визуализации должен быть адаптирован к конкретным клиническим показаниям.
Двумерная (2D) ЭхоКГ недооценивает объемы ЛП по сравнению с трехмерной (3D) и данными КТ и МРТ. Различные методы визуализации не могут быть взаимозаменяемы для последовательного наблюдения. 3D ЭхоКГ имеет меньше геометрических допущений и поэтому обеспечивает лучшую корреляцию с объемами, полученными при КТ и МРТ. До недавнего времени оценка объемов ЛП с помощью 3D ЭхоКГ занимала много времени и включала анализ нескольких срезов. Однако развитие полуавтоматического контурного детектирования привело к снижению вариабельности и значительному сокращению времени анализа. Основным ограничением 3D ЭхоКГ является относительно низкая частота кадров и, как следствие, плохое пространственное разрешение. Обратное ремоделирование ЛП было выявлено с помощью 2D ЭхоКГ у пациентов с ФП после выполнения кардиоверсии и КА. Использование 3D ЭхоКГ доказало, что раннее восстановление митрального клапана при тяжелой митральной регургитации также приводит к эффективному обратному ремоделированию.
КТ оценивает объем ЛП практически без геометрических допущений и тем самым обеспечивает более точную оценку объема по сравнению с трансторакальной ЭхоКГ, хорошо коррелируя с данными МРТ. КТ требует значительно меньшего времени для сканирования и анализа по сравнению с МРТ. Однако воздействие ионизирующего излучения остается проблемой, особенно при необходимости частого наблюдения. Использование сканеров с большим числом срезов уменьшает дозу радиации, но не решает проблему в целом. Качество КТ также зависит от способности пациента задерживать дыхание. Наличие противопоказаний к использованию контрастного вещества (например, значимая патология почек) или бета-блокаторов (для контроля частоты сердечных сокращений) может ограничить применение методики. Методы сканирования, принятые для снижения радиации, не позволяют измерять фазовые объемы ЛП на протяжении всего сердечного цикла. Однако сканеры с возможностью получения 320 срезов позволяют получить точную оценку объема даже при ФП. Оценка анатомии легочных вен при КТ имеет значение при подготовке к операции. Признаки обратного ремоделирования -- уменьшение объема и улучшение фракции выброса ЛП -- являются свидетельством эффективности КА.
МРТ считается золотым стандартом оценки объема ЛП, обеспечивающим точное определение границы эндокарда. Существует несколько методик измерения, однако многослойный короткоосевой полный объемный метод занимает много времени (как для сбора данных, так и для последующей обработки), и чаще всего используются более простые методы измерения. МРТ обеспечивает детальную анатомическую визуализацию легочной сосудистой сети. Дополнительным преимуществом является возможность получения характеристики тканей. Использование гадолиния позволяет идентифицировать характер и степень фиброза, но его использование не требуется при оценке объемов ЛП. Количественная визуализация перикардиального жира с помощью МРТ позволяет прогнозировать развитие ФП и эффективность операции. Есть сообщения об обратном ремоделировании ЛП после КА при ФП по данным МРТ. Ограниченная доступность и стоимость МРТ, относительные противопоказания у пациентов с имплантированными устройствами и сниженной функцией почек являются барьером для широкого клинического применения методики с целью мониторирования структурных изменений миокарда.
Оценка степени обратного структурного ремоделирования используется для изучения эффекта различных способов лечения. Уменьшение максимального объема ЛП взаимосвязано с меньшим числом рецидивов ФП после операций. Снижение артериального давления и улучшение диастолической функции ЛЖ на фоне терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и блокаторами рецепторов ангиотензина II приводит к развитию обратного ремоделирования ЛП. При использовании препаратов наблюдалось снижение частоты эпизодов аритмии, а также более позднее начало ФП у пациентов с ХСН. Существуют противоречивые данные об использовании терапии, направленной на предупреждение фиброза. В экспериментальной модели ХСН лечение спиронолактоном демонстрировало снижение фиброза у животных. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента проявляли аналогичные эффекты. Однако данные, свидетельствующие об обратном ремоделировании после терапии у людей, пока отсутствуют.
Функциональное обратное ремоделирование может быть оценено с помощью описанных выше эхокардиографических методик. Известно, что параметры деформации снижены у пациентов с перспективой быстрой трансформации ФП в персистирующую форму, что может помочь в прогнозировании вероятности сохранения синусового ритма. Возраст, предоперационные параметры деформации миокарда ЛП (strain) и объем ЛП являются факторами возможности обратного ремоделирования у пациентов с тяжелой митральной регургитацией после хирургической коррекции. Индекс функции ЛП (Left atrium function index, LAFI) -- не зависящая от ритма функциональная оценка, которая учитывает влияние вклада ЛП в сердечный выброс. Было показано, что LAFI является маркером частоты госпитализаций по поводу ХСН. У пациентов, которым выполнялась кардиоверсия, отмечалось значительное улучшение индекса при восстановлении синусового ритма.
Хотя данные многоцентровых рандомизированных клинических исследований до настоящего времени отсутствуют, можно утверждать, что структурное и функциональное ремоделирование ЛП оказывает значительное влияние на заболеваемость и смертность. Обратное ремоделирование может предотвращать развитие ФП, влиять на необходимость в антикоагуляции, риск возникновения ИИ и прогрессирования ХСН.
Фиброз и риск инсульта при фибрилляции предсердий
Абсолютный риск ИИ и системных ТЭ при ФП вариабелен и обусловлен биологическими факторами, а также сопутствующими заболеваниями, которые формируют тромбогенный субстрат. Существующие модели прогнозирования количественно оценивают индивидуальный риск, что позволяет улучшить эффективность терапии и сопоставить пользу от лечения с возможными осложнениями (чаще всего -- кровотечениями). Общепринятая шкала CHA2DS2-VASC (ХСН, артериальная гипертензия, возраст > 75 лет, сахарный диабет, ИИ / транзи- торная ишемическая атака, сосудистые заболевания, возраст от 65 до 74 лет, пол) обладает достаточной чувствительностью и специфичностью, чтобы разделить большую часть пациентов на нуждающихся и не нуждающихся в приеме антикоагулянтов, но без учета формы и выраженности КМП [44]. Между тем очевидно, что совсем не характеристики тахиаритмии, а особенности АП определяют в первую очередь риск ишемических инсультов и системных ТЭ у пациентов с ФП. Доказательством этой концепции являются данные об относительности времени эпизодов ишемического инсульта и ФП. Классическая теория, как известно, такова: эпизоды ФП вызывают стаз кровообращения в ушке ЛП с образованием тромбов и последующей миграцией в мозговые артерии (особенно при восстановлении синусового ритма). Однако непрерывное мониторирование предсердного ритма дало основания для сомнений в этой схеме. В то время как существует корреляция между длительностью и частотой эпизодов ФП и риском ТЭ, временная взаимосвязь между пароксизмами аритмии предсердий и ИИ совсем не очевидна; непрерывное мониторование с помощью имплантированных устройств ее не выявило. В исследовании TRENDS (Daily Atrial Tachyarrhythmia Burden from Implantable Device Diagnostics and Stroke Risk) при наблюдении (в среднем в течение 1,4 года) за 3045 пациентами с двухкамерными электрокардиостимуляторами только в 27,5 % случаях эпизоды ТЭ были выявлены в течение 30 дней после регистрации аритмии [45]. Аналогично среди 2580 пациентов, наблюдавшихся в среднем 2,5 года в исследовании ASSERT (Temporal Relationship Between Subclinical Atrial Fibrillation and Embolic Events Study), предсердная тахиаритмия была выявлена у половины пациентов, перенесших ИИ или системную ТЭ, и только у 8 % -- в течение предшествующих 30 дней; у 16 % первый эпизод аритмии был выявлен после эпизода ишемии [46; 47].
С использованием протокола временной пероральной антикоагуляции при выявлении устройством аритмии в исследовании IMPACT (Randomized Trial of Anticoagulation Guided by Remote Rhythm Monitoring in Patients with Implanted Cardioverter-Defibrillator and Resynchronization Devices) была подтверждена взаимосвязь между тяжестью ишемического инсульта и ФП у пациентов с имплантированными дефибрилляторами или ресинхронизирующими устройствами [48]. Однако использование протокола не привело к снижению частоты ТЭ и кровотечений [49].
Таким образом, механизм ИИ у пациентов с ФП связан не только с кардиогенной ТЭ. Структурные изменения в предсердиях являются тромбогенными даже при нормальном ритме. Одно из вероятных объяснений этому заключается в том, что снижение сократимости предсердий и нарушение функции эндотелия являются основными факторами возникновения тромбов, не требуя наличия ФП. Следовательно, регистрация ФП должна рассматриваться как маркер риска ТЭ независимо от того, сохраняется ли аритмия в последующем. О взаимосвязи ишемического инсульта и АП свидетельствует соотношение характера патологии и степени изменений в предсердиях. Амилоидоз связан с повышенным риском ТЭ, включая ИИ, которые нередко возникают на синусовом ритме, в отсутствие ФП и связаны с тяжелыми нарушениями сократительной функции предсердий [50]. Мутации в гене миозина MYL4 вызывают предсердноспецифическую КМП и также связаны с выраженной дисфункцией миокарда предсердий и риском ИИ [51]. Существующие данные позволяют предположить, что предсердная КМП может быть независимым фактором риска ИИ. Таким образом, предположение, что стаз крови во время ФП является непосредственной причиной ИИ, а поддержание синусового ритма предотвращает эмболию, не вполне обоснованно. Это подтверждают и данные рандомизированных клинических исследований RACE и AFFIRM.
В связи с этим представляется важным вопрос, требует ли назначения антикоагулянтов выявление электрических, структурных или клинических признаков АП до регистрации фибрилляции предсердий. Очевидно, что пациентам с высоким риском ишемического инсульта может потребоваться длительное наблюдение, учитывая факт, что ФП часто является субклинической и выявляется спустя недели или месяцы наблюдения. Признаком структурных изменений и предрасположенности к ФП являются предсердные аритмии. Частая предсердная экстра- систолия и тахикардия тесно взаимосвязаны с возникновением ФП. Длительные периоды тахикардии связаны с повышенным риском ИИ независимо от факта регистрации ФП. Эктопический ритм предсердий может быть электрическим маркером АП и потенциальным суррогатным маркером риска ИИ. Есть ли польза от назначения антикоагулянтов пациентам с факторами риска, но без ФП? В некоторых наблюдениях пациентов с ХСН, но без аритмии, было показано, что риск ИИ, системной ТЭ или смерти был высок независимо от наличия ФП, особенно при количестве баллов по шкале CHA2DS2-VASc > 4. Однако в них не оценивались размеры и функция ЛП, а также влияние этих параметров на частоту развития ИИ. V. Fuster и соавт. выявили более низкую частоту системной ТЭ у пациентов с дилатационной КМП, получавших антикоагулянтную терапию [52]. Проведенные в настоящее время исследования подтвердили пользу назначения антикоагулянтов пациентам с субклинической аритмией, выявленной с помощью имплантируемых устройств. Возникает несколько вопросов. Является ли антикоагулянтная терапия целесообразной независимо от наличия ФП (если у пациентов с большим количеством баллов по шкале CHA2DS2-VASc, но без ФП частота ИИ такая же, как у пациентов с ФП)? Следует ли пациентам с множественными факторами риска проводить длительный мониторинг ритма для выявления скрытой ФП? Для проверки этих стратегий необходимы рандомизированные контролируемые исследования.
Профилактика и лечение атриопатии
В результате полученных знаний о патофизиологии структурного ремоделирования предсердий при ФП появились новые мишени для создания средств лечения АП. Среди различных морфологических изменений, происходящих при аритмии, интерстициальный фиброз является наиболее значимым, так как практически не исчезает при восстановлении синусового ритма и способен нарушать электрическую проводимость предсердий. Из потенциальных мишеней -- ген кавеолина-1, повышенная экспрессия которого связана с обратимостью структурного ремоделирования предсердий. Препараты, направленные на уменьшение фиброза, могут дополнять КА, уменьшая послеоперационное воспаление и прогрессирование ре- моделинга предсердий. Методы лечения, направленные на снижение дилатации предсердий (например, своевременная хирургия митрального клапана) и воздействие на молекулярные механизмы развития фиброза, предупреждают отложение коллагена в интерстициальной ткани и являются чрезвычайно важными.
Замедлять электрическое и структурное ремоделирование предсердий могут, как уже указано, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов АТ1. В модели ХСН, индуцированной частой желудочковой стимуляцией, эналаприл снижал действие патологии на проводимость предсердий, дилатацию, фиброз, сократительную функцию и уменьшал среднюю продолжительность эпизодов ФП. Ингибирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы блокаторами АТ1-рецепторов предотвращало электрические изменения в эксперименте. Влияние этих препаратов на структурное ремоделирование при ФП варьирует в различных клинических ситуациях. По данным метаанализа, лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и блокаторами АТ1-рецепторов снижало риск развития ФП на 28 %. Наибольшее снижение риска произошло у пациентов с ХСН, артериальной гипертензией и гипертрофией ЛЖ, а также в группе с постинфарктным кардиосклерозом и дисфункцией миокарда [53; 54]. Роль спиронолактона и эплеренона в предупреждении развития аритмогенного субстрата подтверждена в исследованиях RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) и EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) [55; 56].
В последнее время большое внимание уделяется негиполипидемическим эффектам статинов. Некоторые исследования показывают, что эти препараты способны предотвращать возникновение ФП. Механизмы действия на аритмию могут быть результатом их различной фармакологической направленности: противовоспалительных и антиоксидантных эффектов, активации эндотелиального синтеза окиси азота и других. Данные, подтверждающие антиаритмический эффект стати- нов, были получены, в частности, на модели индуцированного стерильного перикардита. В соответствии с ними, аторвастатин, например, предотвращал стабилизацию ФП, уменьшал воспаление и степень фиброза, снижал уровень С-реактивного белка (СРБ), увеличивал эффективный рефрактерный период предсердий и сокращал время внутрипредсердной проводимости. Симвастатин подавлял индуцированное частой стимуляцией ремоделирование и уменьшал продолжительность эпизодов ФП на фоне увеличения эффективного рефрактерного периода. По данным метаанализа, включившего более 32 тыс. пациентов, терапия статинами значительно снижала риск рецидива ФП; наибольшая польза обнаруживалась при вторичной профилактике аритмии [57]. Применение препаратов у пациентов, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования, было связано с существенным уменьшением числа эпизодов аритмии после операции [58]. При лечении статинами наблюдалось повышение уровня ингибиторов металлопротеиназ 1-го типа, что указывает на влияние препаратов на ремоделирование миокардиального матрикса.