Продолжительное время считалось, что омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты могут обеспечить защиту сердечно-сосудистой системы и предотвратить аритмию. Предполагалось, что они оказывают свое антиаритмическое действие, по крайней мере частично, воздействуя на быстрый ток Na+, L-тип каналов Ca2+ и «обменник» Na+/H+. Кроме того, считается, что полиненасыщенные жирные кислоты обладают противовоспалительными свойствами, снижают выработку воспалительных эйкозаноидов, цитокинов и активных форм кислорода, а также экспрессию молекул адгезии [59]. Эти кислоты способны снижать синтез «свободных радикалов» и могут быть вовлечены в ингибирование фиброза миокарда и активности металлопротеиназ. В экспериментальных моделях омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты оказывали антиаритмическое действие главным образом за счет стабилизации плазматической мембраны и повышения устойчивости к растяжению миоцитов. Так, в рандомизированном контролируемом исследовании, опубликованном в 2005 г., L. Calo с соавт. установили, что добавление омега-3-полиненасыщенных жирных кислот снижает частоту послеоперационной ФП на 65 % в популяции из 160 пациентов, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования: эффект, аналогичный действию бета-блокаторов, соталола или амиодарона [60]. Однако в целом данные о профилактическом воздействии полиненасыщенных жирных кислот при ФП более чем неоднозначны. В ряде плацебоконтролируемых исследований не было выявлено их позитивного влияния. Эти противоречивые данные подчеркивают необходимость дальнейших клинических исследований.
С учетом известной взаимосвязи между воспалением и ФП в качестве потенциальных агентов для снижения частоты эпизодов ФП, в том числе послеоперационной, были исследованы кортикостероиды. В модели стерильного перикардита преднизон мог устранять послеоперационное трепетание предсердий и уменьшать воспалительную реакцию. Внутривенное введение гидрокортизона после аортокоронарного шунтирования существенно и достоверно снижало риск послеоперационной ФП [61]. Однако применение кортикостероидов имеет ряд серьезных ограничений, включающих повышенный риск послеоперационных инфекций, плохое заживление ран и неблагоприятное воздействие на гликемический контроль.
Антиоксидант L-аскорбат (L-энантиомер аскорбиновой кислоты) уменьшал индуцированное стимуляцией сокращение эффективного рефрактерного периода предсердий в эксперименте, однако эти данные не получили подтверждения в последующем [62]. В некоторых исследованиях L-аскорбат значительно снижал частоту ФП при введении до аортокоронарного шунтирования [63].
Различные цитокины и их медиаторы были изучены в эксперименте и клинике. С-реактивный белок (СРБ) по-прежнему представляется наиболее практичным и воспроизводимым индикатором воспаления для прогнозирования возникновения ФП. Однако воспаление, связанное с ФП, часто является локальным процессом в предсердиях, и повышение уровня биомаркеров в системном кровотоке может оказаться недостаточным для обнаружения аритмии.
Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что КА более эффективна, чем медикаментозный контроль ритма у симптомных пациентов с ФП. В отдельных исследованиях выявлено снижение размеров ЛП на 10-20 % после КА по поводу ФП, что может быть свидетельством обратного ремоделирования. Влияет ли это уменьшение размера на транспортную функцию предсердий, еще предстоит выяснить, поскольку имеющиеся данные противоречивы [64; 65]. Стоит обратить внимание, что рецидив ФП после КА обусловлен не только развитием воспаления в результате воздействий, но зависит от опыта оператора и особенностей процедуры. Выраженное воспаление может быть результатом расширенной аблации, а не заболевания как такового, что может влиять на оценку эффективности операции.
Сложные взаимодействия между провоспалительными цитокинами и ФП препятствуют идентификации мишеней для разработки терапии. Воспалительные цитокины важны для поддержания нормальной сердечной физиологии; длительное подавление медиаторов воспаления может быть вредным. В то же время выявление воспаления на ранней стадии имеет решающее значение для терапии ФП. Кратковременное подавление иммунной системы на ранней стадии аритмии может остановить цикл воспалительных реакций и свести к минимуму побочные эффекты. Следует понимать, что даже эффективная противовоспалительная терапия не может полностью обратить вспять электрическое или структурное ремоделирование предсердий. Позитронно-эмиссионная томография с 18-фтордезоксиглюкозой и одновременной КТ или МРТ используется для определения регионарного воспаления и может быть применена для оценки состояния предсердий. Увеличение экспрессии противовоспалительных медиаторов может позволить избежать побочных последствий ингибирования физиологически важных цитокинов и активного подавления провоспалительных реакций. Индуцирование ингибиторных молекул и активация путей, подавляющих воспаление, также могут быть потенциальными направлениями лечения при ФП.
Системные воспалительные маркеры, такие как СРБ или трансформирующий фактор роста бета-1, могут быть полезными индикаторами прогноза эффективности КА. Пациенты с повышенным риском развития рецидива ФП и прогрессирующего ремоделирования могут быть выявлены с помощью маркеров воспаления до планирования процедуры. Однако использование биомаркеров воспаления для прогноза остается сложной задачей. Стандартизация методологии выявления маркеров воспаления имеет решающее значение для накопления данных и их интерпретации. Воспалительные механизмы, лежащие в основе ФП, также могут различаться. Например, у некоторых пациентов генетический полиморфизм интерлейкина-6 модулирует патогенез ФП. Следовательно, новые методы лечения могут потребовать специфического таргетирования этого цитокина в дополнение к модификации других факторов для получения эффекта.
Практическое значение представлений об атриопатиях, нерешенные вопросы
АП и предсердное аритмогенное ремоделирование -- понятия близкие, но не тождественные. Первое из них предусматривает любой комплекс структурных, архитектурных, сократительных или электрофизиологических изменений, влияющих на предсердия и способных вызвать клинически значимые проявления. Предсердное аритмогенное ремоделирование соответствует любому изменению структуры или функции предсердий, которое способствует развитию предсердных аритмий. Принципиальная разница в том, что понятие АП подразумевает неблагоприятные последствия, которые могут быть не связаны с предсердными аритмиями. Это весьма важная деталь с учетом того, например, что риск ИИ может быть и не связан с ФП. Индивидуальные различия АП могут, возможно, иметь сугубо практическое значение. Так, анализ особенностей патологии предсердий может способствовать выявлению пациентов высокого и низкого риска ТЭ без ФП, определению критериев прекращения приема антикоагулянтов после КА, большей индивидуализации терапии при наличии к ней показаний. Можно полагать, что характеристики АП пациента помогут в выборе оптимального направления лечения в целом, выявлении пациентов, у которых операция, антиаритмическая терапия или даже контроль частоты сердечных сокращений не будут эффективными, а также в определении оптимальной методики интервенционного лечения. С учетом особенностей патологии может быть индивидуализировано лечение антиаритмическими препаратами и оптимизировано вспомогательное лечение для сохранения контроля ритма или контроля частоты. К настоящему времени, однако, наши знания об АП и их возможном прикладном значении несовершенны: возникающих вопросов, безусловно, больше, чем ответов. Так, если предсердная КМП является значимым фактором риска ИИ, независимым от ФП, можно ли выявить пациентов группы риска без аритмии в анамнезе и назначить антикоагулянты? Шкала CHA2DS2-VASC является предиктором риска ТЭ у пациентов с ХСН даже при отсутствии ФП [66]. CHA2DS2-VASc коррелирует также с наличием спонтанного эхо-контрастирования в ЛП у пациентов с ревматическим митральным стенозом и риском тромбоза и эмболии, несмотря на синусовый ритм [67]. Возможность того, что факторы риска АП могут быть использованы для выявления пациентов с синусовым ритмом и риском ИИ, может быть проверена в проспективном рандомизированном исследовании. В настоящее время для отбора пациентов с ФП, нуждающихся в антикоагулянтах, используются шкалы оценки риска; но у большинства из получающих препараты не наблюдается тромбоэмболических осложнений. Возможно, это результат действия антикоагулянтов. Однако существует вероятность того, что мы назначаем эти препараты тем, кто в них не нуждается, создавая риск кровотечения. При возможности достоверного исключения у пациентов ключевых признаков АП можно избавиться от риска ненужной антикоагулянтной терапии. По данным некоторых наблюдений, риск ИИ снижается после успешной КА, и в некоторых случаях можно прекратить прием антикоагулянтов [68]. Оценка показателей предсердной КМП может помочь в идентификации лиц, не нуждающихся в антикоагулянтной терапии после операции. Наконец, разработка «индекса АП» помогла бы назначать более специфичную антикоагулянтную терапию. Общепризнано, что больные с механическими клапанами и тяжелым или среднетяжелым митральным стенозом нуждаются в терапии антагонистами витамина К. Можно ли выявить иных пациентов, которым также требуется назначение препаратов этой группы? Известно, что антагонисты витамина К недостаточно эффективны у пациентов с количеством баллов по шкале CHADS2 > 5 [69]. Есть ли больные, которым требуются более радикальные подходы к профилактике ИИ, такие как сочетание антитромбоцитарных препаратов и пероральных антикоагулянтов или использование окклюдеров ушка ЛП?
Важное значение имеет оптимальный отбор пациентов для КА при ФП. Механические, электрические и фиброзные особенности предсердий на фоне АП, вероятно, имеют прогностическое значение для оценки вероятности рецидива. Можно ли использовать признаки АП в выборе оптимальной методики операции для конкретного пациента? Отдаленные рецидивы после КА часто обусловлены прогрессированием основного заболевания, и характер субстрата аритмии в момент процедуры может отражать только короткий период развития патологии. Сочетание этиологических факторов и ассоциированных элементов может быть полезным при выборе целевой терапии, в то время как степень фиброза, электрические свойства и, возможно, показатели функции ЛП могут служить критериями эффективности. Ожирение и обструктивное апноэ сна вызывают предсердную КМП в эксперименте. Коррекция факторов риска может предотвратить рецидив ФП, улучшить исходы операции и иметь эффективность, сравнимую с повторной процедурой. Важно определить, опосредован ли эффект профилактикой или обратимостью патологии и какие элементы ремоделирования могут быть использованы для оптимальной терапии. Характеристика АП может быть полезной при выборе антиаритмического препарата для контроля ритма или указать на возможную бесполезность попыток сохранения ритма.
Итак, основой АП являются ремоделирование и структурные изменения предсердий, представляющие собой трансформацию кардиомиоцитов и интерстициальной ткани. Характер и разнообразие этих изменений отражены в классификации EHRAS, в соответствии с которой выделены четыре их класса на основе особенностей гистологических изменений. Причиной формирования АП могут оказаться самые разные заболевания сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, миокардит, клапанные пороки и др.), а также других систем и органов (сахарный диабет, заболевания щитовидной железы, ожирение и др.). Кроме того, эти причины могут быть генетически детерминированными. Следствием развития АП являются изменения рефрактерности и проводимости предсердий. Они, в свою очередь, могут оказаться основой для возникновения предсердных аритмий, из которых наиболее значимой клинически является ФП. В то же время сама ФП способствует прогрессированию предсердной КМП. Именно АП является основной причиной тромбоэмболических осложнений: ФП выступает в большей степени их триггером. Возможности оценки характера и объема структурных изменений предсердий, в частности фиброза, а также их обратного развития ограничены использованием таких визуализирующих методов, как некоторые варианты ЭхоКГ, МРТ, электроанатомическое картирование. К сожалению, в клинической практике они используются сравнительно нечасто. Между тем именно эти сведения способны помочь в определении оптимальной тактики консервативного лечения ФП (выбор между контролем ритма и контролем частоты сердечных сокращений). Эти же данные могут оказаться полезными в оценке предполагаемой эффективности катетерной аблации ФП, а также в определении характера и объема интервенционного лечения. Возможно, подробная информация об индивидуальных характеристиках АП будет полезным дополнением к шкале CHA2DS2-VASC в определении показаний к назначению антикоагулянтов. Это касается и тех пациентов после успешной КА ФП, которые, как известно, должны продолжать антитромбо- тическую терапию неопределенно долго. Важное значение в терапии АП может иметь идентификация и лечение основного заболевания как причины формирования АП. Последнее имеет непосредственное отношение к наследуемым формам фиброза и ремоделирования предсердий.
Литература/References
1. Goette A., Kalman J. M., Aguinaga L., Akar J., Cabrera J. A., Chen S. A., Chugh S. S., Corradi D., D'Avila A., Dobrev D., Fenelon G., Gonzalez M., Hatem S. N., Helm R., Hindricks G., Ho S. Y., Hoit B., Jalife J., Hoon Kim Y. H., Lip G. Y. H., Ma C. S., Marcus G. M., Murray K., Nogami A., Sanders P., Uribe W., Van Wagoner D. R., Nattel S. EHRA/HRS/APHRS/SOLAEcE expert consensus on atrial cardiomyopathies: definition, characterization, and clinical implication. Heart Rhythm, 2017, vol. 14, no. 1, pp. e3-e40. https://doi.org 10.1016/j.hrthm.2016.05.028
2. Hindricks G., Potpara T., Dagres N., Arbelo E., Bax J. J., Blomstrom-Lundqvist C., Boriani G., Cas- tella M., Dan G.-A., Dilaveris P. E., Fauchier L., Filippatos G., Kalman J. M., La Meir M., Lane D. A., Lebeau J.-P., Lettino M., Lip G. Y. H., Pinto F. J., Thomas G. N., Valgimigli M., Van Gelder I. C., Van Putte B. P., Watkins C. L. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Eur. Heart J., 2021, vol. 42, no. 5, pp. 373-498. doi.org/.org/.org/10.1093/ eurheartj/ehaa612
3. Arakelyan M. G., Bockeria L. A., Vasilieva E. Yu., Golitsyn S. P., Go-lukhova E. Z., Gorev M. V, Davtyan K. V., Drapkina O. M., Kropacheva E. S., Kuchinskaya E. A., Lajovich L. Yu., Mironov N. Yu., Mishina I. E., Panchenko E. P., Revishvili A. Sh., Rzayev F. G., Tatarsky B. A., Utsumueva M. D., Shakhmatova O. O., Shlevkov N. B., Shpektor A. V., Andreev D. A., Artyukhina E. A., Barbarash O. L., Galyavich A. S., Duplyakov D. V., Zenin S. A., Lebedev D. S., Mikhailov E. N., Novikova N. A., Popov S. V., Filatov A. G., Shlyakhto E. V., Shubik Yu. V. 2020 Clinical guide lines for Atrial fibrillation and atrial flutter. Russian Journal of Cardiology, 2021, vol. 26, no. 7, pp. 190-260. (In Russian). https://doi. org/10.15829/1560-4071-2021-4594
4. Corradi D., Callegari S., Manotti L., Ferrara D., Goldoni M., Alinovi R., Pinelli S., Mozzoni P., Andreoli R., Asimaki A., Pozzoli A., Becchi G., Mutti A., Benussi S., Saffitz J. E., Alfieri O. Persistent lone atrial fibrillation: clinicopathologic study of 19 cases. Heart Rhythm, 2014, vol. 11, no. 7, pp. 1250-1258. https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2014.02.008
5. Giancaterino S., Urey M. A., Darden D., Hsu J. C. Management of Arrhythmias in Cardiac Amyloidosis. JACC Clin. Electrophysiol., 2020, vol. 6, no. 4, pp. 351-361. https://doi.org/10.1016/j.jacep.2020.01.004
6. Sukhacheva T. V., Nizyaeva N. V., Samsonova M. V., Cherniaev A. L., Burov A. A., Iurova M. V., Shchegolev A. I., Serov R. A., Sukhikh G. T. Morpho-functional changes of cardiac telocytes in isolated atrial amyloidosis in patients with atrial fibrillation. Sci. Rep., 2021, vol. 11, no. 1, p. 3563. https://doi. org/10.1038/s41598-021-82554-0
7. Rocken C., Peters B., Juenemann G., Saeger W, Klein H. U., Huth C., Roessner A., Goette A. Atrial amyloidosis: an arrhythmogenic substrate for persistent atrial fibrillation. Circulation. 2002, vol. 106, no. 16, pp. 2091-2097. https://doi.org/.org/10.1161/01.cir.0000034511.06350.df
8. Perrin M. J., Gollob M. H. The role of atrial natriuretic peptide in modulating cardiac electrophysiology. Heart Rhythm, 2012, vol. 9, no. 4, pp. 610-615. https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2011.11.019
9. Postma A. V., Van de Meerakker J. B., Mathijssen I. B., Barnett P. Christoffels V M., Ilgun A., Lam J., Wilde A. A. M., Deprez R. H. L., Moorman A. F. M. A gain-of-function TBX5 mutation is associated with atypical Holt-Oram syndrome and paroxysmal atrial fibrillation. Circ. Res., 2008, vol. 102, no. 11, pp. 1433-1442. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA. 107.168294
10. Disertori M., Quintarelli S., Grasso M., Pilotto A., Narula N., Favalli V, Canclini C., Diegoli M., Mazzola S., Marini M., Del Greco M., Bonmassari R., Mase M., Ravelli F., Specchia C., Arbustini E. Autosomal recessive atrial dilated cardiomyopathy with standstill evolution associated with mutation of Natriuretic Peptide Precursor A. Circ. Cardiovasc. Genet., 2013, vol. 6, no. 1, pp. 27-36. https://doi. org/10.1161/CIRCGENETICS.112.963520