К вопросу о лечении пациенток с рецидивирующим бактериальным вагинозом и цервикальной эктопией
Денис Эдуардович Станько
Аннотация
Цель исследования - разработать способ лечения пациенток с рецидивирующим бактериальным вагинозом в сочетании с цервикальной эктопией, оценить его эффективность. Проведено проспективное рандомизированное исследование с включением в него 95 пациенток в возрасте от 19 до 45 лет с верифицированным диагнозом "Эктопия шейки матки" и "Рецидивирующий бактериальный вагиноз". Разработана противорецидивная схема, включающая в себя гинекологические ванночки с 3 % пероксидом водорода, 3 % уксусной кислотой, септомирин-гель, пероральный прием орнидазола, свечи с клиндамицином и дотационные лактобактерии. Обследуемые были разделены на 3 группы: 1 группа (35 женщин) пролечена с помощью традиционной схемы лечения, 2 группа (30 пациенток) пролечена согласно разработанной противорецидивной схеме, 3 группа (30 человек) получила терапию в виде противорецидивной схемы лечения и проведения радиоволновой деструкции с элективной криодеструкцией осложненной формы цервикальной эктопии. Осуществление лечения рецидивирующего бактериального вагиноза по противорецидивной схеме позволяет достичь более длительной ремиссии по сравнению с традиционным методом, снизить вероятность развития рецидива на 60-89 % в любом периоде в течение 9 месяцев. У пациенток, имеющих осложненную цервикальную эктопию, сочетание противорецидивного лечения и радиохирургической деструкции, элективной криодеструкции имеет тенденцию к улучшению результатов еще в 2,3 раза.
Ключевые слова: рецидивирующий бактериальный вагиноз, биопленка, цервикальная эктопия, хронический цервицит, Gardnerella vaginalis, лактобактерии, гинекологические ванночки, пероксид водорода, септомирин-гель, уксусная кислота, орнидазол, клиндамицин
ON THE QUESTION OF TREATMENT OF PATIENTS WITH RECURRENT BACTERIAL VAGINOSIS AND CERVICAL ECTOPY
Denis E. Stanko
The objective of the study was to develop a treatment for recurrent bacterial vaginosis in patients with cervical ectopy and to estimate its efficacy. The authors conducted a prospective randomized trial including 95 patients aged 19 to 45 years old with a verified diagnosis of cervical ectopy and recurrent bacterial vaginosis. An anti-reccurent regimen was developed, including gynecological baths with 3 % hydrogen peroxide, 3 % acetic acid, Septomyrin gel, oral omidazole, clindamycin suppositories, and lactobacillus donation. The patients were divided into 3 groups: Group 1 of 35 was treated with the traditional treatment regimen, Group 2 of 30 was treated according to the developed anti-reccurent treatment regimen, Group 3 of 30 included the anti-reccurent treatment regimen and the conduction of radiowave destruction with elective cryodestruction of the complicated form of cervical ectopy. The treatment of recurrent bacterial vaginosis according to the anti-reccurent scheme allows to achieve a longer remission period as compared to the conventional method, to decrease the probability of recurrence by 60-89 % at any time interval during 9 months. In patients with complicated cervical ectopy, the combination of anti-reccurent treatment and radiosurgical, elective cryodestruction tends to improve the results by 2,3 times.
Keywords: recurrent bacterial vaginosis, biofilm, cervical ectopy, chronic cervicitis, Gardnerella vaginalis, lactobacillus, gynecological baths, hydrogen peroxide, septomirin gel, acetic acid, ornidazole, clindamycin.
Введение
Одной из наиболее актуальных проблем, связанных с репродуктивным здоровьем женщины, является биопленочный бактериальный вагиноз (БВ) [1]. Данная патология представляет собой инфекционный невоспалительный синдром, характеризующийся значительным снижением или отсутствием перекись-продуцирующей лактофлоры влагалища с увеличением количества полимикробных ассоциаций анаэробов. Поскольку дисбиозы могут приводить к развитию сквамозных интраэпителиальных поражений шейки матки высокой степени злокачественности на фоне персистенции папиллома-вирусной инфекции, восстановление микробиоценоза целесообразно не только в целях борьбы с дискомфортом, но и в качестве меры предупреждения поражений шейки матки, в том числе цервикального рака [2]. R. Brotman и соавторы пришли к выводу, что у женщин, страдающих БВ, либо у тех, у кого преобладают Lactobacillus iners в микробиоте влагалища, имеется наибольшая частота инфицирования вирусами папилломы человека [3]. Если вирус папилломы человека персистирует, то преобладание L. iners в составе микробиоты повышает шансы возникновения тяжелой цервикальной интраэпителиальной неоплазии [2]. Присутствие биопленок само по себе ассоциировано с длительным носительством вируса папилломы человека, в том числе высокого риска, и наличием атипичных клеток в цитологических мазках [4]. вагиноз цервикальный эктопия
Особенностью течения БВ на современном этапе является значительная сложность в своевременной диагностике и терапии, частое рецидивирование, достигающее 58-76 % в течение 6 месяцев после лечения [5]. Ряд авторов продемонстрировали, что после завершения лечения метронидазолом до 40 % пациенток отмечают рецидивирование процесса в течение 3 месяцев. По результатам других исследований частота рецидивирования БВ достигает 80 % в течение 9 месяцев [6]. D.N. Fredricks c соавторами описывают увеличение количества анаэробов уже через месяц после лечения женщин с персистирующим БВ, в отличие от группы с эффективной терапией [7]. Критерии рецидивирования остаются на сегодняшний день недостаточно разработанным вопросом в диагностике БВ. Принято считать, что рецидивирующий БВ - это процесс с тремя и более случаями заболевания в течение года [7].
Согласно рекомендациям ВОЗ, Международного союза по борьбе с инфекциями, передающимися половым путем (The International Union against Sexually Transmitted Infections, IUSTI), Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) от 2018, 2021 гг. рекомендуемыми схемами лечения БВ предлагаются:
• метронидазол 400-500 мг внутрь 2 раза в день в течение 5-7 дней;
• внутривагинальный гель метронидазола (0,75 %) 1 раз в день в течение 5 дней; или
• внутривагинальный крем клиндамицина (2 %) 1 раз в день в течение 7 дней;
Альтернативные схемы лечения БВ:
• метронидазол 2 г перорально в однократной дозе; или
• тинидазол 2 г перорально в однократной дозе; или
• тинидазол 1 г перорально в течение 5 дней; или
• клиндамицин 300 мг перорально 2 раза в день в течение 7 дней; или
• деквалиния хлорид 10 мг - вагинальная таблетка 1 раз в день в течение 6 дней [8, 9].
В настоящее время единственным общепризнанным способом супрессивной терапии рецидивирующего БВ считается местное применение метронидазола на ночь по схеме дважды в неделю в течение 6 месяцев [6]. Ограниченные данные свидетельствуют об эффективности у женщин с множественными рецидивами схемы, включающей пероральный прием нитроимидазолов 7 дней, использованием борной кислоты 600 мг ежедневно интравагинально в течение 21 дня и далее 0,75 % метронидазол-геля дважды в неделю 4-6 месяцев. Имеются данные об эффективности лечения БВ молочной кислотой в монотерапии [10]. В исследованиях Е.Ф. Кира доказана необходимость двухэтапной терапии БВ, включающей в себя дотацию лактобактерий [11].
Цель: разработать и оценить способ лечения пациенток с рецидивирующим бактериальным вагинозом в сочетании с цервикальной эктопией.
Материалы и методы исследования. Проведено проспективное рандомизированное исследование с включением 95 пациенток УЗ "Гродненская центральная городская поликлиника. Женская консультация № 2" в возрасте от 19 до 45 лет с верифицированным диагнозом "эктопия шейки матки" и "рецидивирующий бактериальный вагиноз". Клинический диагноз БВ подтверждали наличием не менее 3 из 4 критериев Амселя, результатами микроскопии мазка с характерными изменениями. Кольпоскопически производили оценку состояния эктоцервикса. Для верификации цервикальной эктопии и определения формы течения проводили прицельную биопсию шейки матки. Для определения значения рН влагалищных выделений были использованы тест-полоски pH с шагом 0,2-0,3 единицы. Поскольку микрофлора влагалища подвержена внутрицикловым колебаниям, тестирование pH производилось на 18-23 день цикла.
На первом этапе исследования все пациентки были разделены на 3 группы методом адаптивной рандомизации. 1 группа (35 женщин) была пролечена по традиционной схеме терапии БВ. 2 и 3 группы включали в себя по 30 пациенток, пролеченных согласно разработанной противорецидивной схеме, которая содержала гинекологические ванночки, септомирин-гель, пероральный прием орнидазола, свечи с клиндамицином и дотационные лактобактерии. 3 группа пациенток после успешной коррекции биоценоза влагалища была подвергнута деструкции осложненной формы цервикальной эктопии сочетанным методом, включающим в себя радиохирургическое лечение шейки матки и симультанную элективную криодеструкцию зоны трансформации и цервикального канала.
Все случаи рецидива БВ из 1 и 2 групп на втором этапе исследования были пролечены согласно предлагаемой методике с расчетом итоговой эффективности. Контроль излеченности БВ производили в соответствии с нормативами ВОЗ с оценкой критериев Амселя. Критерии ВОЗ определяют два состояния: "норма" (в мазке присутствуют только лактобактерии или морфотипы лактобактерий доминируют на фоне небольшого количества других морфотипов) и "Бактериальный вагиноз" (лактобактерии отсутствуют или присутствуют в небольшом количестве на фоне смешанной микрофлоры и "ключевых" клеток). Микроскопию мазков для полной оценки микробиоценоза влагалища анализировали в том числе по методике, предложенной А.Р. Мавзютовым. Наблюдение осуществляли интервальным методом сразу после лечения, через 1-3-6-9 месяцев для 1 и 2 групп. Для 3 группы наблюдение проводили сразу после лечения БВ, а также через 2-6-9 месяцев после деструктивного лечения. Второй этап исследования включал в себя лечение рецидивов заболевания из 1 и 2 групп согласно схеме, применяемой в 3 группе пациенток. Для радиохирургической деструкции использовали аппарат "Surgitron" ("Ellman International Inc.", США) с подходящей насадкой, для последующей селективной криодеструкции был использован по общепринятой методике аппарат "KrioMetrum" AK-2 Ver.3 с контактным эндоцервикальным криозондом.
Критериями исключения из исследования стали наличие инфекции, передающейся половым путем, сопряженного вагинита любой этиологии, беременность любого срока, возраст младше 19 и старше 45 лет, отсутствие стандартизированной подготовки перед взятием мазков из урогенитального тракта.
Для оценки различий между независимыми группами использовали критерий Стьюдента и Манна-Уитни для нормального и ненормального распределения, непараметрический дисперсионный анализ (ANOVA Kruskal-Wallis test) для множественных сравнений в случае ненормального распределения. Для оценки безрецидивной выживаемости различных схем лечения использовали метод Каплана-Мейера с лог-ранковым критерием для группового сравнения. Для оценки шансов более раннего наступления рецидива у пациенток различных групп лечения использовали модель пропорциональных интенсивностей Кокса. Результат вычисления границ доверительного интервала доли представлен в виде точной оценки по биноминальному распределению с указанием доли и границ 95 % доверительного интервала. При демонстрации превосходства метода лечения определяли доверительные интервалы для частоты успеха. Для оценки частот исходов лечения без рецидивов применяли критерий Хи-квадрат Пирсона. Статистический анализ результатов осуществляли с использованием пакетов статистики Statistica 10.0 (StatSoft, США), SPSS 26 (IBM), Jamovi (https://www.jamovi.org., Австралия) при значимом уровне достоверности р < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение. В основе этиопатогенеза БВ лежат сопряженные нарушения состояния женского организма и количественно-качественные изменения микробиоты наружных отделов репродуктивного тракта женщины с формированием биопленки. Ярким признаком существования биопленочной формы БВ является обнаружение "ключевой клетки" в мазке, являющей собой визуальную квинтэссенцию адгезивной микробной кооперации. На долю микробных колоний приходится только 5-35 % массы биопленки, остальное - межклеточный матрикс, выполняющий важные функции в жизнедеятельности биопленки. Наличие биопленочной формы БВ в представленной работе было выявлено в 92,63 % случаев (95 % ДИ 0,854; 0,969).
Антибактериальные препараты способны оказывать свое влияние только на активно делящиеся клетки, практически не воздействуя на неактивные микроорганизмы, количество которых увеличивается пропорционально времени существования биопленки. Оставшиеся в живых после антибактериальной терапии клетки-персистеры дадут начало новой биопленке, что клинически повлечет за собой рецидив заболевания. В процессе восстановления колонии микроорганизмов начинают вырабатывать компоненты матрикса уже в течение 6-12 часов, зрелая биопленка формируется в среднем за 3 суток, а восстановление механически поврежденной зрелой биопленки возможно в течение 24 часов. Из этого следует, что профилактика формирования биопленки из патогенов должна быть осуществлена в течение первых 6 часов от момента реконтаминации, а борьба со сформировавшейся биопленкой должна включать в себя ее механическое повреждение и уничтожение микроорганизмов в сроки, не превышающие одних суток [12].
Отличительным признаком БВ является относительное или абсолютное преобладание анаэробов среди возбудителей данного состояния. В целом при БВ происходит увеличение разнообразия таксономических видов бактерий во влагалище в 4 раза [13]. Большинство бактерий, приводящих к развитию БВ, до сих пор не изучены. Выделяют комбинации отдельных микроорганизмов, получивших название БВ-ассоциированные бактерии (Bacterial vaginosis-associated bacteria - BVAB) группы 1, 2 и 3. Учитывая наличие Gardnerella vaginalis у здоровых женщин, на настоящий момент роль микроорганизма в качестве этиологического фактора БВ несколько пересмотрена. Однако сравнение генетического материала различных штаммов Gardnerella, выделенных из влагалища здоровых женщин и пациенток с БВ, продемонстрировало наличие как общих, так и отличительных свойств. Все штаммы обладают генами, ответственными за вирулентность, адгезию, формирование биопленок и устойчивость к противомикробным препаратам, а также продукцию вагинолизина. При этом штаммы, выделенные у женщин с БВ, характеризуются гемолитической активностью, хорошей адгезивностью к плоскому и цилиндрическому эпителию, формированию биопленок, способностью разлагать муцин, выраженной цитотоксичностью, уклонением от иммунитета и проявлением резистентности к противомикробным препаратам [14]. Gardnerella vaginalis часто становится первичным микроорганизмом, заселяющим эпителий влагалища после его очищения и приводящим к формированию биопленки [15]. Жизнедеятельность данного микроорганизма создает благоприятные условия для увеличения количества и проявления патогенных свойств другими анаэробными микроорганизмами, которые выступают в роли вторичных колонизаторов [16]. Помимо G vaginalis, при БВ увеличивается концентрация Prevotella, Peptostreptococcus, Porphyromonas, Bacteroides, Peptostreptococcus species, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Mobiluncus, Atopobium vaginae, Eggerthella, Megasphaera, Leptotrichia, Sneathia, Papillibacter, Aerococcus, Methanobrevibacter smithii [13]. Кроме A. vaginae, которая чаще всего сопровождает G. Vaginalis при рецидивирующем течении БВ, во влагалище женщин встречаются A. parvum, A. minutum и A. rimae. Тем не менее патогенетическая роль данных микроорганизмов сегодня окончательно не определена. В исследовании C. Mitchell показано снижение концентрации HBD-2 при БВ и при доминировании перекись-непродуцирующих видов лактобактерий [17]. В то же время имеются данные, демонстрирующие способность A. vaginae, наоборот, повышать синтез HBD-2, синтезировать молочную кислоту [18]. Сочетание G vaginalis и A. vaginae в составе биопленки обнаруживается у пациенток с наиболее устойчивой к лечению формой БВ.