Важным свойством в борьбе с биопленками обладают и некоторые виды Lactobacillus, способные встраиваться в биопленки, созданные G. vaginalis (показано для штаммов L. reuteri RC-14, L. rhamnosis GR-1, L. iners AB-1, L. crispatus) и A. vaginae (показано для штаммов L. reuteri RC-14, L. rhamnosis GR-1), и приводить к нарушению биопленки, а также повышать эффективность лечения и даже приводить к гибели бактерий [21]. Поэтому неотъемлемым этапом противорецидивного лечения является колонизация влагалища теми типами лактобактерий, которые позволят сформировать устойчивый микробиоценоз с закислением влагалищной среды ниже 4,4 единицы pH на время размножения собственных лактобактерий женщины. С этой целью используется дотационная терапия перекисьпродуцирующими штаммами лактобактерий per os и per vaginam. Исследования показали, что время дотации лактобактерий, способное восстановить баланс микрофлоры даже в состоянии дисбиотического нарушения, составляет 15 дней [35].
Важным фактором адгезионной способности Lactobacillus являются гетерополимерные внеклеточные фимбриальные придатки, присутствующие на различных грамположительных и грамотрицательных бактериях [36]. Закрепление лактобактерий происходит в несколько этапов - от "зацепки" в слизи "нанопружиной" до плотного соединения с ресничками вагинального эпителия по типу "застежки-молнии". В случае отсутствия здоровой вагинальной слизи сила закрепления незначительна, а нарушение целостности плоского эпителия приводит к неполноценности адгезии лактобактерий [37]. Поэтому длительное наличие очагов метапластического эпителия неполноценно заживающей цервикальной эктопии в сочетании с рецидивами БВ является фактором риска сохранения анаэробной биопленки, способной к быстрому восстановлению ввиду невозможности реализации колонизационной резистентности лактобактериями.
Таким образом, разработанная патогенетически обоснованная схема лечения включает в себя 3 этапа.
Этап 1 - стартовое лечение с целью разрушения биопленки этиологически значимых микроорганизмов, включает в себя назначение антисептических и дезинфицирующих лекарственных средств в виде многокомпонентных влагалищных ванночек в определенной последовательности 3 -5 дней, антисептического геля и одновременный прием противомикробного средства для системного применения.
Пошаговая последовательность использования влагалищных ванночек такова:
1. Во влагалище вводится гинекологическое зеркало Куско.
2. Шейка матки обрабатывается стерильным ватным тампоном, удаляется слизь.
3. Гинекологическое зеркало заполняется 3 % раствором перекиси водорода в объеме, соразмерном емкости влагалища, с экспозицией 5 мин.
4. Гинекологическое зеркало без извлечения осушается стерильными ватными тампонами от остатка раствора за счет наклона вниз.
5. Вторая порция жидкости в виде 3 % уксусной кислоты вливается в объеме, соразмерном емкости влагалища, с экспозицией 5 мин.
6. Гинекологическое зеркало без извлечения осушается стерильными ватными тампонами от остатка раствора за счет наклона вниз.
7. Во влагалище вводится аппликатор вагинальный с набранным септомирин-гелем в количестве !4 объема аппликатора, содержимое выдавливается, аппликатор извлекается.
Выполняется контроль pH влагалищных выделений перед проведением повторных процедур на 4, 5 дни лечения. При достижении на 4 или 5 день pH < 4,5 единиц ванночки следует прекратить и перейти ко второму этапу лечения. При pH > 4,5 единиц провести полный курс из 5 влагалищных ванночек.
В качестве противомикробного средства для системного применения использовали орнидазол по 500 мг внутрь 2 раза в 1 день в течение 5-7 дней. Прием препарата должен осуществляться после постановки гинекологической ванночки.
Этап 2 - назначение местной этиотропной антибактериальной терапии с учетом чувствительности к антибиотикам, противомикробных и противопротозойных лекарственных средств с целью элиминации этиологически значимой патогенной и условно-патогенной бактериальной флоры, способной к биопленкообразованию. Применялся клиндамицин, свечи по 100 мг интравагинально 1 раз в сутки на ночь в течение 3 дней начиная сразу после отмены гинекологических ванночек.
Этап 3 - нормализация биоценоза влагалища после завершения курса антибактериальной терапии. Данный этап предусматривает восстановление лактофлоры начиная с 8 дня лечения одним из вариантов пробиотической терапии Lactobacillus fermentum в течение 15 дней. Альтернативный вариант - пероральные формы внутрь в виде капсул с пробиотическими штаммами лиофилизированных L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14 не менее 109 КОЕ по 1 капсуле 2 раза в день 15 дней.
В исследуемых группах средний возраст пациенток с анаэробным дисмикробиоценозом и цервикальной эктопией статистически не отличался и составил 27,03 ± 5,79 лет. Анализ клиникоанамнестических данных показал, что исследуемые группы пациенток являются репрезентативными. При верификации цервикальной эктопии во всех случаях был выявлен хронический цервицит различной степени выраженности. Кольпоскопическая картина была представлена зоной трансформации 1 и 2 типа с признаками аномальности 1 степени, лимофидной инфильтрацией стромы в 94,7 % случаев. Процесс заживления сопровождался также образованием ретенционных кист с мутным содержимым в 25,26 % случаев. Следовательно, неполноценное заживление цервикальной эктопии связано с осложненной формой ее существования. При этом следует учитывать, что при длительном хроническом воспалении в тканях шейки матки происходят иммунологические изменения [38].
В результате динамического наблюдения было выявлено, что отсутствие клиниколабораторных рецидивов в течение 6 месяцев было достигнуто в 1 группе лишь у 4 (11,43 %, ДИ 0,032; 0,267) пациенток, во 2 группе - у 20 (66,67 %, ДИ 0,472;0,827) женщин, в 3 группе - у 25 (83 %, ДИ 0,653;0,944) обследованных. Динамика безрецидивного периода в течение 9 месяцев наблюдения отражена на графике кривых выживаемости по Каплану-Мейеру, величина p < 0,0001 (рис. 1).
Рис. 1. Кривые выживаемости по Каплану-Мейеру при различных схемах лечения Fig. 1. Kaplan-Meier survival curves for different treatment regimens
Примечание: Группа 1 - синий цвет, сплошная линия;
Группа 2 - красный цвет, узкий пунктир; Группа 3 - зеленый цвет, широкий пунктир
Лог-Ранк тест выявил значимый эффект проводимого противорецидивного лечения терапии (ЛогРанк тест = 49,1; df = 2; p < 0,001). При оценке состояния пациенток из 2 и 3 группы лечения в любой момент времени наблюдения в течение 9 месяцев вероятность рецидива была на 79 % и 91 % ниже, чем у пациенток из 1 группы, пролеченных традиционным методом.
В таблице представлены данные эффективности лечения рецидивирующего БВ в трех группах после лечения и по прошествии 9 месяцев наблюдения.
Таблица. Эффективность лечения рецидивирующего БВ Table. Efficacy of treatment of recurrent bacterial vaginosis
|
Группа |
Количество |
Реконвалесценты сразу после лечения (%) |
Отсутствие рецидивов через 9 месяцев после лечения (%) |
|
|
1 |
35 |
25 (71,43 %, ДИ 0,537; 0,854) |
0 |
|
|
2 |
30 |
25 (83,33 %, ДИ 0,653;0,944) |
16 (53,33 %, ДИ 0,343;0,717) |
|
|
3 |
30 |
28 (93,33 %, ДИ 0,779; 0,992) |
23 (76,67 %, ДИ 0,577;0,9) |
|
|
Р |
> 0,1 |
< 0,05 |
Примечание: p - значение критерия Хи-квадрат Пирсона, ДИ - 95 % доверительный интервал для частот успеха
Для демонстрации отношения рисков рецидива при различных схемах лечения представлены 95 % доверительные интервалы на рисунке 2. Возможно, что у пациенток 2 и 3 групп вероятность рецидива была на 60-89 % и 80-96 % ниже чем у женщин, у которых использовались традиционные подходы к лечению.
Рис. 2. Отношения рисков рецидива БВ для различных вариантов лечения по сравнению с традиционным способом
Fig. 2. Hazard ratios for BV recurrence for different treatment options compared with the traditional method
Примечание: ОР - отношение рисков (95 % доверительный интервал, p - величина уровня достоверности)
В ходе второго этапа исследования все случаи рецидивов БВ из 1 и 2 групп были подвергнуты повторной коррекции микробиоценоза по разработанной схеме с выполнением радиохирургического лечения в сочетании с элективной криодеструкцией цервикального канала у пациенток с осложненной цервикальной эктопией. Кумулятивная частота успеха составила 83,54 % случаев без рецидивов заболеваний в течение 9 месяцев, при этом с уверенностью можно утверждать, что разработанный метод терапии БВ в сочетании с деструктивным лечением сопутствующей осложненной формы цервикальной эктопии позволяет достичь безрецидивного периода в 75,4-91,7 % случаев (р < 0,05). При анализе пропорциональных рисков по Коксу противорецидивная схема лечения БВ и в комбинации с радиохирургической и криодеструкцией шейки матки у пациентов позволяет в 3,9 и 8,6 раза, соответственно, уменьшить вероятность рецидива, чем при использовании традиционных методов лечения БВ. Сочетание деструкции и противорецидивной схемы лечения имеет тенденцию к улучшению результатов лечения почти в 2,3 раза по сравнению с использованием только противорецидивной схемы. Во всех случаях деструктивного лечения достигнута полная эпителизация шейки матки с формированием полноценного сквамозно-призматического стыка в области физиологического его нахождения без обнаруживаемой кольпоскопически зоны метаплазии (рис. 3).
Рис. 3. Кольпоскопическая картина цервикса пациентки до и после лечения
Fig. 3. Colposcopic picture of the patient's cervix before and after treatment
Заключение
Осуществление лечения пациенток с рецидивирующим бактериальным вагинозом по противорецидивной схеме позволяет достичь более длительной ремиссии по сравнению с традиционным методом, снизить вероятность развития рецидива на 60-89 %. У пациенток, имеющих осложненную цервикальную эктопию, сочетание противорецидивного лечения и радиохирургической, элективной криодеструкции имеет тенденцию к улучшению результатов еще в 2,3 раза за счет восстановления физико-химического и иммунологического барьера шейки матки.
Список источников
1. Майоров М.В., Жученко Р.И., Черняк О.Л. Бактериальный вагиноз: практические аспекты этиологии, диагностики и лечения // Медицинские аспекты здоровья женщины. 2014. № 2. C. 55-61.
2. Piyathilake C. J., Ollberding N. J., Kumar R., Macaluso M., Alvarez R. D., Morrow C. D. Cervical microbiota associated with higher grade cervical intraepithelial neoplasia in women infected with high-risk human papillomaviruses // Cancer Prevention Research. 2016. Vol. 9, no. 5. P. 357-366.
3. Brotman R. M., Shardell M. D., Gajer P., Tracy J. K., Zenilman J. M., Ravel J., Gravitt P. E. Interplay between the temporal dynamics of the vaginal microbiota and human papillomavirus detection // The Journal of infectious diseases. 2014. Vol. 210, no. 11. P. 1723-1733.
4. Donmez H. G., Sahal G., Akgor U., Cagan M., Ozgul N., Beksac M. S. The relationship between the presence of HPV infection and biofilm formation in cervicovaginal smears // Infection. 2020. Vol. 48, no. 5. P. 735-740.
5. Tomas M., Palmeira-de-Oliveira A., Simoe, S., Martinez-de-Oliveira J., & Palmeira-de-Oliveira R.. Bacterial vaginosis : Standard treatments and alternative strategies // International journal of pharmaceutics. 2020. Vol. 587. P. 119659.
6. Coudray M. S., Madhivanan P. Bacterial vaginosis - A brief synopsis of the literature // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 2020. Vol. 245. P. 143-148.
7. Fredricks D. N., Fiedler T. L., Thomas K. K., Mitchell C. M., Marrazzo J. M. Changes in vaginal bacterial concentrations with intravaginal metronidazole therapy for bacterial vaginosis as assessed by quantitative PCR // Journal of clinical microbiology. 2009. Vol. 47, no. 3. P. 721-726.
8. Sherrard J., Wilson J., Donders G., Mendling W., Jensen J. S. 2018 European (IUSTI/WHO) International Union against sexually transmitted infections (IUSTI) World Health Organisation (WHO) guideline on the management of vaginal discharge // International journal of STD & AIDS. 2018. Vol. 29, no. 13. P. 1258-1272.
9. Workowski K. A., Bachmann L. H., Chan P A., Johnston C. M., Muzny C. A., Park I., Reno H., Zenilman J. M., Bolan G. A. Sexually transmitted infections treatment guidelines, 2021 // MMWR Recommendations and Reports. 2021. Vol. 70, no. 4. P. 1.
10. Кира Е.Ф., Коршакова Н.Ю., Семенова К.Е. Эффективность вагинальных суппозиториев с молочной кислотой в монотерапии бактериального вагиноза // Репродуктивное здоровье. Восточная Европа: международный научно-практический журнал. 2018. Т. 8, № 6. C. 771-778.
11. Кира Е.Ф. Бактериальный вагиноз. М. : МИА, 2012. 472 с.
12. Гарифуллов Г.Г., Гатина Э.Б., Шигаев Е. P. Некоторые аспекты развития инфекционных осложнений при артропластике // Практическая медицина. 2012. Т. 1, № 8 (64). C. 13-16.
13. Xia Q., Cheng L., Zhang H., Sun S., Liu F., Li H., Yuan J, Liu Z., Diao Y. Identification of vaginal bacteria diversity and it's association with clinically diagnosed bacterial vaginosis by denaturing gradient gel electrophoresis and correspondence analysis // Infection, Genetics and Evolution. 2016. Vol. 44. P. 479-486.
14. Muzny C. A., Taylor C. M., Swords W. E., Tamhane A., Chattopadhyay D., Cerca N., Schwebke J. R. An updated conceptual model on the pathogenesis of bacterial vaginosis // The Journal of infectious diseases. 2019. Vol. 220, no. 9. P. 1399-1405.
15. Patterson J. L., Stull-Lane A., Girerd P. H., Jefferson K. K. Analysis of adherence, biofilm formation and cytotoxicity suggests a greater virulence potential of Gardnerella vaginalis relative to other bacterial-vaginosis-associated anaerobes // Microbiology. 2010. Vol. 156, no. 2. P. 392.
16. Machado A., Cerca N. Influence of biofilm formation by Gardnerella vaginalis and other anaerobes on bacterial vaginosis // The Journal of infectious diseases. 2015. Vol. 212, no. 12. P. 1856-1861.
17. Mitchell C., Fredricks D., Agnew K., Hitti J. Hydrogen peroxide-producing lactobacilli are associated with lower levels of vaginal interleukin-1p, independent of bacterial vaginosis // Sexually transmitted diseases. 2015. Vol. 42, no. 7. P. 358-363.
18. Doerflinger, S. Y. Bacteria in the vaginal microbiome alter the innate immune response and barrier properties of the human vaginal epithelia in a species-specific manner // The Journal of infectious diseases. 2014. Vol. 209, no. 12. P. 1989-1999.
19. Vitali B., Cruciani F., Picone G., Parolin C., Donders G., Laghi L. Vaginal microbiome and metabolome highlight specific signatures of bacterial vaginosis // European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. 2015. Vol. 34, no. 12. P. 2367-2376.