Нарушения обмена полисахаридов. Среди нарушений углеводного об-
мена значительное место принадлежит врожденным наследственным заболеваниям – гликогенозам. Данная группа болезней вызвана необычным накоплением гликогена в печени, сердечной мышце и скелетной мускулатуре, нефроцитах и клетках селезенки. Характерный признак – гипогликемия при высоком содержании гликогена в тканях, который не поддается мобилизации адреналином и глюкагоном.
Гликоген, накапливаясь в тканях, вызывает их перерождение, дегенерацию и гибель. Наблюдаются мышечная слабость, задержка роста, ожирение, поражение печени и почек. Причиной развития патологических изменений являются ферментативные нарушения, причем различные типы гликогенозов являются следствием снижения активности определенных ферментов.
Гликогеноз I типа (болезнь Гирке). В основе заболевания – дефект глюкозо-6-фосфатазы в гепатоцитах. Ограничение дефосфорилирования глюкозы приводит к уменьшению ее выхода в кровь (переносчика глюкозо- 6-фосфата через мембрану в клетках нет). Глюкозо-6-фосфат вовлекается в метаболизм по гликолитическому и пентозофосфатному пути, в связи с чем увеличивается продукция лактата, снижается пул АТФ, ускоряется распад нуклеотидов до мочевой кислоты. Гипогликемия, обусловленная недостаточным поступлением глюкозы в кровь, сопровождается снижением уровня инсулина, что ускоряет липолиз и освобождение жирных кислот.
Наличие гиперлактатемии, гиперурикемии и гипогликемии позволяет заподозрить болезнь Гирке. Уточнение диагноза можно провести, используя глюкагоновый тест, то есть отсутствие гипергликемической реакции на введение глюкагона.
Течение заболевания характеризуется гипотрофией с гепатомегалией, гипогликемией, гиперлактатемией, гиперурикемией и кровоточивостью. Характерно выражение лица – «вид китайской куклы».
Гликогеноз II типа (болезнь Помпе, генерализованный гликогеноз). Причина заболевания – дефект α-1,4-глюкозидазы (лизосомальной кислой мальтазы). В отсутствие фермента гликоген накапливается в лизосомах, а позднее – и в цитозоле. Болезнь проявляется уже в раннем возрасте, наблюдаются слабость, медленная прибавка в весе, цианотичность. Один из наиболее тяжелых гликогенозов характеризуется поражением печени, мышц, почек, нервной системы. Диагноз устанавливается только по исследованию биоптатов печени или мышцы и регистрации отсутствия кислой мальтазы. Возможно пренатальное установление дефекта по результатам исследования амниотических клеток.
Как в случае гликогеноза первого типа, так и в случае гликогеноза второго типа строение гликогена обычное.
Гликогеноз III типа (болезнь Кори и Форбса). В основе заболевания лежит дефект амило-1,6-глюкозидазы, нарушающей отщепление ветвлений в молекуле гликогена. Наблюдается сильное ветвление гликогена в
91
клетках, запасающих гликоген. Лабораторные показатели близки к болезни Гирке, только в отличие от гликогеноза первого типа введение галактозы или фруктозы повышает гликемию, так как глюкозо-6-фосфатаза функционирует. Проба с глюкагоном не вызывает гипергликемию, но и не увеличивает содержание лактата в плазме крови. В биоптатах печени снижена активность амило-1,6-глюкозидазы.
Гликогеноз IV типа (болезнь Андерсона, амилопектиноз). Болезнь развивается из-за дефекта ветвящего фермента – амило-1,4;1,6- трансглюкозидазы. Фермент лимитирует рост наружных ветвей, в его отсутствие гликоген отличается очень длинными цепями с редкими короткими ветвлениями. Заболевание сопровождается развитием цирроза печени, желтухой и печеночной недостаточностью. Позднее появляется мышечная слабость. Наличие печеночной недостаточности в качестве единственного признака требует исключения галактоземии и наследственной непереносимости фруктозы, тирозинемии и болезни Вильсона. Диагноз уточняют, исследуя активность ветвящего фермента в лейкоцитах.
Гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардля). Гликогеноз мышц развивается за счет недостаточности мышечной гликогенфосфорилазы. Болезнь проявляется около 30 лет и характеризуется болями в мышцах, мышечной слабостью после умеренной физической нагрузки. Дефект диагностируется на основании результатов изучения активности ферментов в сыворотке крови после дозированной физической нагрузки. При наличии заболевания увеличивается активность в крови креатинфосфокиназы, альдолазы и лактатдегидрогеназы, уровень лактата не превышает нормы. Уровень лактата возрастает в плазме крови при потреблении мышечными клетками глюкозы, а в данном случае используется энергия расщепления жирных кислот.
Гликогеноз VI типа (болезнь Херса, печеночный гликогеноз). В основе заболевания – нарушение активации печеночной гликогенфосфорилазы. Самый легкий по течению вариант гликогеноза. Участок нарушения активации у разных больных может быть различным: дефект активации протеинкиназы А, киназы фосфорилазы или самой гликогенфосфорилазы. У большей части больных фиксируется отсутствие киназы фосфорилазы. Диагноз подтверждается по тесту с глюкагоном, который не сопровождается гипергликемией, и оценкой активности фосфорилазного комплекса в лейкоцитах. Гипогликемия выявляется не всегда, строение гликогена обычное.
Гликогеноз VII типа (болезнь Тэрье). Напоминает болезнь Мак-Ардля, так как мышечная нагрузка вызывает боли в мышцах, сопровождается лактат- и пируватемией, возможна миоглобинурия. В мышцах обнаруживается дефицит фосфофруктокиназы, что приводит к общему нарушению обмена углеводов. Диагноз устанавливают по снижению фосфофруктокиназной активности в эритроцитах.
92
Гликогеноз VIII типа (болезнь Хойджина). Причина – низкая активность гликогенфосфорилазы в гепатоцитах, может рассматриваться как уточненный вариант болезни Херса.
Нарушения обмена мукополисахаридов (глюкозоаминогликанов) – мукополисахаридозы – патология, характеризующаяся отложением в разных тканях глюкозоаминогликанов. Причиной заболевания служат дефекты специфических лизосомных гидролаз. В условиях физиологической нормы в деградации глюкозоаминогликанов, участвуют различные лизосомные гликозидгидролазы. При дефекте какой-либо из этих гидролаз нарушается процесс утилизации глюкозоаминогликанов и продукты их неполного расщепления накапливаются почти во всех тканях (болезни накопления). Мукополисахаридозы отличаются прогрессирующим течением с различной степенью тяжести. Общие признаки разных форм: деформация черт лица и суставов, изменения скелета, поражения печени, селезенки, сердца, кровеносных сосудов. Наблюдается задержка умственного и психомоторного развития. Лабораторно регистрируется экскреция с мочой различных продуктов обмена глюкозоаминогликанов: гепарин- и дерматансульфатов, кератансульфатов, снижение активности разных для различных форм лизосомальных ферментов (α-L-идуронидазы, идуронатсульфатазы, N-сульфамидазы, N-ацетилглюкозаминидазы идругих).
2.2. Нарушение обмена белков [3, 10,11,15]
Белки – основные биополимеры, которые используются для строительства клеток и организмов. Кроме строительной, белки выполняют огромное количество важнейших функций: каталитическую, регуляторную, двигательную, транспортную, рецепторную, защитную и другие. Нарушения белкового обмена ведут к значительным патологическим изменениям метаболизма и развитию часто весьма тяжелых заболеваний.
Нарушение переваривания и всасывания белков. В желудочно-
кишечном тракте человека белки расщепляются под действием разнообразных протеолитических ферментов желудочного, панкреатического и кишечного пищеварительных соков. Основные заболевания, связанные с нарушением переваривания и всасывания белков, обусловлены либо воспалительными процессами (гастриты, колиты, панкреатиты), либо врожденной недостаточностью некоторых ферментов, расщепляющих белки (целиакия). При целиакии наблюдается появление в крови пептидов и усиление выведения их с мочой. Пептидурия характерна также для абсцессов, гангрен, когда усиливается распад белков тканей организма.
Раньше других в кишечнике в свободном виде появляются ароматические аминокислоты и триптофан. В норме имеется определенный разрыв между временем появления аминокислот в кишечнике и их всасыванием в
93
кровь. Этот разрыв не превышает двух часов, что не отражается на скорости процессов синтеза белков в тканях. При патологических процессах нередко происходит разрыв во времени между всасыванием незаменимых аминокислот и их появлением в кишечнике, достигающий 5-6 часов, что сопровождается нарушением синтеза белков в тканях. Чаще всего наблюдается после резекции желудка.
Некоторые белки (трудноусвояемые) могут всасываться в неизменном виде и попадать в лимфу (сырой яичный альбумин), что влечет за собой развитие аллергической реакции. Такие явления характерны для детей. В этом случае выведение чужеродного белка с мочой служит защитной реакцией организма. Кроме яичного альбумина аллергические реакции часто вызывают около 15 белков сырого молока, при кипячении они денатурируют и их переваривание облегчается. Пищевые аллергии доминируют в первые 12 месяцев жизнивсвязи снесовершенством процессов перевариванияиих регуляции.
Нарушение обмена аминокислот. У людей имеют место возрастные изменения потребности организма в отдельных аминокислотах. Для нормального роста и развития детей пища должна содержать кроме 8 незаменимых аминокислот (фен, тре, мет, лиз, лей, изо, три, вал) еще цистеин и тирозин, так как они синтезируются на основе незаменимых метионина и фенилаланина, а поступление последних с пищей не покрывает этих затрат. Дети нуждаются также в относительно больших количествах лизина, треонина, валина и лейцина, чем взрослые. Условно заменимые для взрослого человека аминокислоты аргинин и гистидин для детей переходят в разряд незаменимых, так как скорость их синтеза не покрывает потребности в них растущего организма.
Потребности человека в отдельных незаменимых аминокислотах зависят также от физиологического состояния организма. В период беременности, лактации, заживления ран, восстановления кровопотерь, воспалительных процессах организму человека требуется большее количество полноценных в пищевом отношении белков (животного происхождения). Недостаток некоторых аминокислот в пище сказывается на самочувствии: недостаток лизина ведет к повышению чувствительности к шуму, тошноте, головокружениям; недостаток аргинина – нарушению сперматогенеза; валина и триптофана – потере аппетита, тошноте. Метионин обладает липотропным действием и препятствует отложению жиров в печени и почках.
Полное исключение белков из пищи сопровождается усиленным распадом собственных белков организма, потерей веса, дистрофией, перерождением печени. Недостаток тирозина может покрываться за счет фенилаланина, а цистеина – за счет метионина. При некоторых патологиях обмена аминокислот это становится невозможным. Например, при фенилпировиноградной олигофрении не происходит превращение фенилаланина в тирозин, и тирозин становится незаменимой аминокислотой.
94
Аминокислоты крови. На высоте пищеварительных процессов уровень аминного азота в крови достигает 2-4 мг%. Однако, аминокислоты быстро удаляются из крови, захватываясь клетками тканей. Аминокислоты крови можно подразделить на две группы: (1) идущие на построение белков; (2) не входящие в состав белков (α-аминомасляная, γ-аминомасляная, β-аланин, гомосерин и др.). Среди свободных аминокислот крови наибольшее количество приходится на глутамин, в значительных количествах обнаруживаются также аланин, цистин, цистеин, валин, треонин, лизин, лейцин, изолейцин, глутаминовая кислота, пролин. Обычно спектры разных людей в значительной степени совпадают, но зависят от возраста.
Увеличение содержания свободных аминокислот отмечается в активной фазе ревматизма, при системной красной волчанке, тяжелой форме тиреотоксикоза (Базедова болезнь), диатезах, опухолях. Снижение характерно для активной формы туберкулеза, а также для периода выздоровления от травм (за счет усиления репаративных процессов).
Выведение аминокислот с мочой. В моче здорового человека обнаруживаются незначительные количества всех содержащихся в плазме крови аминокислот. Экскреция имеет возрастные особенности: у детей – следовые количества, в старости – больше. При изучении процессов реабсорбции аминокислот в почечных канальцах было показано, что аргинин, глутаминовая кислота и лизин труднее поддаются обратному всасыванию, чем аланин, валин, глицин, изолейцин, триптофан, фенилаланин и метионин.
Важным показателем состояния аминокислотного обмена служит азот аминокислот мочи, с возрастом содержание его нарастает, в период половой зрелости – max – 200 мг/сутки, затем снижается до 30-150 мг/сутки, что и является нормой. С мочой больше всего выводится глицина и гистидина, мало глутаминовой и аспарагиновой кислот, пролина, метионина и аргинина. Увеличение выделения аминного азота с мочой указывает на патологию и требует установления причин.
Аминоацидурия является следствием (1) повышения содержания аминокислот в плазме; (2) снижения почечного порога реабсорбции аминокислот почками; или (1) и (2) вместе. Повышенная экскреция аминокислот наблюдается при ряде патологических состояний. Заболевания печени (гепатиты, циррозы, острая желтая дистрофия, болезнь Боткина) отличает повышение содержания аминокислот в крови и моче. Больше всего выделяется с мочой γ-аминомасляной кислоты, одновременно увеличивается выделение этаноламина. Это является важным диагностическим тестом заболеваний печени, так как нарушается процесс дезаминирования γ-аминомаслянной кислоты и синтеза фосфолипидов. Аминоацидурия наблюдается также при болезнях, характеризующихся распадом тканей: раковых опухолях, ожогах, тяжелых травмах и инфекциях, гемолитических анемиях, мышечных дистрофиях, гипертиреозах. Аминоацидурия, харак-
95