Материал: Кленова Н.А. Биохимия патологических состояний

терная для заболеваний почек, сопровождается также глюкозурией, протеинурией, она получила название – аминовый диабет.

Нарушение обмена конкретных аминокислот. Имеются наследствен-

ные заболевания, обусловленные недостатками определенных ферментов и нарушением обменных процессов ряда аминокислот.

А). Нарушение обмена цистина и цистеина Встречается в двух формах. Цистинурия характеризуется отсутствием

нарушений в промежуточном обмене цистина и цистеина. В крови концентрация цистина в норме, однако с мочой выделяется до 2 г в сутки. Причина – нарушение реабсорбции цистина из первичной мочи. Цистин плохо растворим в воде, при выведении выпадает в осадок, формируя камни в почках, мочеточниках и мочевом пузыре. В организме развивается цистиноз – отложение кристаллов цистина в тканях, особенно в ретикулоэндотелиальной системе, селезенке, соединительной ткани, коже, лимфоузлах, костном мозге, роговице, конъюнктиве. В печени накапливаются и цистин, и цистеин. Тяжелое заболевание, сопровождаемое нарушением обменных процессов в многих органах и тканях.

Цистеинурия – врожденная аномалия обмена цистин-цистеин. Обычно наблюдается повышенное выведение цистеина с мочой без особых клинических проявлений.

Б). Нарушения обмена фенилаланина и тирозина

Превращение фенилаланина в тирозин осуществляется в клетках печени и мышц с помощью фермента фенилаланин-4-гидроксилазы. Механизм реакции сложен, требует присутствия Fe2+, восстановленных производных птеридина. Образование фенилаланина из тирозина у человека не происходит. Метаболизм фенилаланина и тирозина представлен на рис. 2.1. Встречаются следующие заболевания, связанные с нарушением обме-

на фенилаланина и тирозина – тирозиноз, алкаптонурия, фенилкетонурия, фенилпировиноградная олигофрения, альбинизм и другие.

Тирозиноз. Заболевание связано с недостаточностью фермента тирозинаминотрансферазы, осуществляющей трансаминирование тирозина в глутаминовую кислоту. В крови накапливаются и интенсивно выводятся с мочой тирозин и продукт его расщепления – параоксифенилпировиноградная кислота. Клинически наблюдается поражение печени (опухоль).

Алкаптонурия – редкая врожденная патология, вызванная недостатком фермента гомогензитиноксигеназы, катализирующей следующую реакцию:

Гомогентизинат + О2 ↔ 4-малеилацетоацетат

Наблюдается выделение гомогентизиновой кислоты с мочой, которая, окисляясь кислородом воздуха, превращается в алкаптохром, имеющий

96

темно-коричневую окраску. Обнаруживается в раннем детстве по пеленкам, окрашенным в темно-коричневый цвет.

Гомогентизиновая кислота в тканях может переходить в алкаптохром, что приводит к окрашиванию кожи, хрящей, сухожилий в коричневый цвет. Клинических проявлений в детском возрасте нет, потом развивается охроноз за счет накопления в тканях продукта полимеризации гомогентизиновой кислоты – алкаптона.

Фенилкетонурия. В основе заболевания – дефект фенилаланиноксидазы, что ведет к нарушению главного пути превращения фенилаланина в тирозин и ускорению второстепенного пути образования фенилпировиноградной, фенилмолочной и фенилуксусной кислот (рис.2.1). Избыток фенилпировиноградной кислоты тормозит транспорт тирозина через биомембраны и возникает его дефицит в клетках. Особенно опасным это становится для нервной ткани, так как на основе тирозина там осуществляется синтез катехоламинов и серотонина.

Метаболические превращения фенилаланина в тканях человека

2,5-Оксифенилпируват Параоксифенилацетат

Параоксифенилпируват

Гомогентизиновая кислота

Малеилацетоацетат Фумарилацетоацетат

Фумарат Ацетоацетат

Рис.2.1. Метаболизм фенилаланина в клетках человека [10]

Ранние симптомы болезни: повышенная возбудимость, гиперактивность, запах плесени от пота и мочи, экземоподобные сыпи. Для обнаружения парафенилпировиноградной кислоты в моче проводят реакцию Феллинга (с хлоридом железа). Положительная реакция до года выявляет-

97

ся эпизодически, после года жизни становится постоянной. В крови повышено содержание фенилаланина до 200 мг/л. Ограничение фенилаланина в диете позволяет избежать развития умственной недостаточности.

Фенилпировиноградная олигофрения является разновидностью фенил-

кетонурии. Развивается из-за недостаточности дегидроптеридинредуктазы, катализирующей восстановление тетрагидробиоптерина. Ограничение содержания фенилаланина в диете не имеет успеха. Уточнению диагноза способствует обнаружение в моче только окисленных форм биоптерина. Характеризуется развитием умственной недостаточности.

Альбинизм. Врожденная аномалия обмена тирозина, возникающая за счет недостаточности о-дифенилоксидазы, катализирующей первую стадию превращения 3,4-дигидрооксифенилаланина в меланин (рис.2.2).

ТИРОЗИН

Тирозиназа

3,4-дигидроксифенилаланин (ДОФА) Трийодтиронин

(несколько стадий) Тетрайиодтиронин (тироксин)

ЭУМЕЛАНИНЫ

Норадреналин

Адреналин

Рис.2.2. Основные производные тирозина в клетках человека [10]

Нарушается синтез меланина в клетках кожи, радужной оболочке глаз. Меланомы характеризуются нарушением обмена тирозина и фенилаланина, при котором значительная их часть используется для синтеза меланина клетками опухоли. Возникающий недостаток данных аминокислот

ведет к нарушениям белкового обмена.

В). Нарушения обмена глицина и гистидина Глицин подвергается в организме человека многообразным превра-

щениям, но одной из важных реакций является образование метиленгидрофолата, необходимого как донор метильной группировки при синтезе азотистых оснований:

Глицин + НАД++ тетрогидрофолат →СО2 + метилентетрагидрофолат + НАДН + Н+

98

Дефицит фермента, катализирующего эту реакцию, полное его отсутствие в ткани мозга больных являются основой гиперглицинемии. Проявления характерны для периода новорожденности: отсутствие реакции на окружающее, отсутствие спонтанных движений, клонические судороги, икота и гипотрофия. У переживших период новорожденности – хронические судороги и задержка умственного развития. В моче обнаруживается большое количество глицина, превышающее нормальное в 10-20 раз. В крови уровень глицина в 3-4 раза выше нормы.

Атомы α-углерода и азота глицина используются для синтеза порфиринового кольца гемоглобина. В сукцинат-глициновом цикле сукцинилКоА конденсируется с атомом α-углерода глицина, образуя α-амино-β- кетоадипат, последний декарбоксилируется и превращается в δ-аминолевулинат – предшественник порфирина. Нарушения метаболизма гемовых структур будут рассмотрены ниже. Молекула глицина целиком используется для синтеза пуринов, поставляя атомы углерода в положения 4,5 и 7 пуринового остова. При конъюгировании глицина с холевой кислотой образуется гликохолевая кислота. С бензоатом глицин образует гиппурат. Количественная оценка способности печени превращать бензоат в гиппурат использовалась ранее в качестве теста на функцию печени. Глицин участвует также в синтезе креатина, так как саркозиновый компонент креатина (N-метилглицин) является продуктом реакции глицина с S-аденозилметионином. Гистидинемия обусловлена дефицитом гистидазы (гистидин-NH2-лиазы), катализирующей первую реакцию в цепи превращений гистидина в 5-форминотетрагидрофолевую кислоту. Эти превращения осуществляются наряду с декарбоксилированием гистидина в гистамин. Проявляется к концу первого года жизни в виде частых инфекционных заболеваний, задержки роста и развития, затем дефекта речи из-за нарушения слуховой памяти. Лабораторно выявляется по увеличению содержания гистидина в моче и крови до 20-270мг/л при норме 4-10 мг/л.

Г. Нарушение обмена метионина и лизина Значение метионина определяется уникальной ролью инициатора

синтеза белков, ролью донора метильных групп (в форме S-аденозилметионина), участием в образовании цистеина и полиаминов через гомоцистеин и цистатионин. Реакция образования цистатионина катализируется цистатионин-β-синтетазой. Дефект этого фермента, блокируя образование цистатионина, сопровождается усиленным превращением метионина в гомоцистин. Развивается гомоцистинурия. Гомоцистин в избытке тормозит образование нормальных поперечных сшивок в коллагене, блокируя активные группы лизина и оксилизина. Из патологических проявлений для больных характерен остеопороз, в половине случаев – умственная отсталость.

Стойкая гиперлизинемия связана со значительным снижением активности лизин:α-кетоглутаратредуктазы, катализирующей две реакции в пре-

99

вращениях лизина – соединение лизина с кетоглутаровой кислотой (образование сахаропина) и редукцию сахаропина (появление аминоадипиновой кислоты). В типичных случаях наблюдаются глубокая задержка умственного развития, аутизм, низкорослость, глухота, судороги, разболтанность суставов. Главный лабораторный показатель – увеличение содержания лизина в крови и моче.

Болезнь «кленового сиропа» обусловлена карбоксилазной недостаточностью. В моче резкое увеличение алифатических аминокислот и кетокислот. Моча приобретает специфический запах, напоминающий запах кленового сока. Развивается тяжелое заболевание с поражением ЦНС и дегенеративными нарушениями.

Образованиеконечныхпродуктовазотистогообменаиегонарушения

Аммиак как продукт окислительного дезаминирования аминокислот обезвреживается в гепатоцитах в цикле мочевины (большая часть) и выводится с мочой в виде аммонийных солей (незначительная часть) почечными канальцами, где ионы кальция, натрия, калия заменяются на ионы аммония. В виде аммонийных солей могут также выводиться некоторые органические кислоты.

Количество аммиака в моче увеличивается при заболеваниях печени вследствие снижения скорости процессов мочевинообразования. У человека за сутки выводится 25-35 г мочевины. В норме содержание мочевины в плазме крови от 3 до 7 мМ/л. Снижение содержания мочевины характерно для циррозов, поскольку болезнь сопровождается поражением гепатоцитов.

Генетически обусловленные формы нарушения синтеза мочевины связаны с недостаточностью ферментов цикла мочевины. Остановимся на некоторых видах подобных заболеваний.

Недостаточность карбомилфосфатсинтетазы, катализирующей включение аммиака в орнитиновый цикл, проявляется в трех формах.

Молниеносное течение: в период новорожденности после кормления у ребенка развивается кома, нейропения, судороги. Подострая форма характерна для первых месяцев жизни и сопровождается рвотой, трудностями вскармливания, гипотрофией, задержкой развития. Поздняя форма развивается на втором году жизни, появлению явных симптомов могут предшествовать задержка развития, судороги. Биохимические диагностические тесты: гипераммониемия до 1-3 г/л, низкая активность карбомоилфосфатсинтетазы в лейкоцитах.

Недостаточность орнитинтранскарбамилазы, катализирующей кон-

денсацию карбомоилфосфата с орнитином. Проявляется в период новорожденности и сопровождается летальным исходом у мальчиков в 100% случаев и у девочек в 33% случаев. Основной скринирующий тест – гипераммониемия после еды, а в период новорожденности постоянно. При микроскопировании мочи – кристаллы оротовой кислоты. Ее появление связано

100