Материал: Кленова Н.А. Биохимия патологических состояний

- генетические, метаболические

Сюда относятся поломки в наследственном материале, повреждения мембран и значимых функциональных молекул; дефицит или избыток нутриентов.

- экологические

Повреждения, вызванные факторами внешней среды при взаимодействии с внутренними процессами жизнедеятельности: болезнетворные микроорганизмы, действие физических факторов, ксенобиотиков.

- регуляторные

Изменение порогов чувствительности рецепторов, эндокринные нарушения, нарушения иммунитета.

У организмов имеется лишь ограниченный набор процессов реагирования на патогенные факторы. Наиболее универсальными из них являются воспаление, общий адаптационный синдром, склероз, дегенерация, гипертрофия и атрофия, неоплазия, фиброз, некроз и апоптоз клеток.

В настоящей книге мы попытались представить молекулярнобиохимические механизмы развития основных патологических состояний клеток и организма человека и высших млекопитающих, а также рассмотреть диагностическую ценность некоторых показателей клеточного и организменного метаболизма.

6

ГЛАВА 1

БОЛЕЗНЬ КАК ИЗВРАЩЕННЫЙ ЖИЗНЕННЫЙ ПРОЦЕСС

1.1. Биохимические основы процессов воспаления [3,26,27,42]

Воспалительная реакция – наиболее общая, универсальная (в определенном смысле) система процессов реагирования на действие разнообразных патологических факторов. Достаточно длительный период времени термин «воспаление» отождествлялся с определением болезни как таковой. Однако понятие «воспаление» очень сложно трактовать однозначно из-за чрезвычайного разнообразия явлений, сопровождающих развитие воспалительного процесса.

С одной стороны, любое повреждение тканей, действие чужеродных агентов приводят к воспалительной реакции организма. С другой, течение воспалительного процесса при бактериальной инфекции или попадании эндотоксинов в организм отлично от воспаления, вызванного травмой, ожогом, охлаждением, или от воспаления, сопровождающего аллергические явления.

В формировании представлений о природе воспалительного процесса существенное значение имели работы великих врачей-физиологов XIX века. Р. Вирхов, изучая состояние соединительной ткани при воспалении, выдвинул концепцию приоритета дегенеративных изменений клеток и основного матрикса соединительной ткани в развитии воспалительного процесса. Конгейм считал, что главным симптомом и следствием воспаления является повреждение сосудов. В 80-х годах XIX века И.И. Мечников обнаружил фагоцитарную активность лейкоцитов, скопление их и других мезехимальных клеток в месте воспаления. В настоящее время только комплексный подход к исследованию воспалительного процесса с точки зрения биохимических, патофизиологических, иммунологических и морфологических изменений позволяет осветить на достаточно хорошем уровне эту важную и очень сложную совокупность процессов.

Общебиологическая роль воспаления. Раскрытие общебиологической ро-

ли системы воспалительных процессов являлось и продолжает даже в настоящее время являться одной из труднейших задач. Начало воспаления может восприниматься как безусловно защитная реакция организма на чуже-

7

родную агрессию или повреждение под действием физико-химических факторов внешней среды. Затем воспалительная реакция становится похожей на извращенный жизненный процесс и может трактоваться как болезнь. Наблюдается сдвиг гомеостатических параметров: повышение температуры, рост давления, увеличение частоты дыхания и сердечных сокращений, а также содержания глюкозы в крови, изменение гормонального и иммунологического статуса. И, наконец, в случае действия сильно повреждающих факторов воспалительная реакция становится похожей на самоубийство. Если последовательно проследить за стремительно развивающимся процессом, например, септическим шоком, то убеждаешься в том, что смерть организма в данном случае хорошо спланирована самим организмом. Лавинообразно нарастающий поток медиаторов воспаления наносит такие повреждения самому организму, что смерть становится неизбежной.

Этот, казалось бы, парадоксальный эффект понятен с точки зрения эволюционной концепции. Как показали исследования, некоторые штаммы E.coli имеют неактивную форму специфической протеазы, которая активируется в условиях заражения штамма определенным вирусом. Активирует фермент небольшой вирусный полипептид, который связывается с ним. Активная протеаза расщепляет фактор элонгации трансляции EFTU, что приводит к прекращению синтеза белков и гибели клетки. Гибель зараженной вирусом бактерии предотвращает распространение опасной инфекции и спасает популяцию [38].

Раскрывая общебиологическую роль системы воспалительных процессов, необходимо рассмотреть фазы развития воспалительной реакции организма. Общепринято выделять следующие фазы воспалительных процессов:

–освобождение низкомолекулярных медиаторов воспаления;

–активация протеаз крови и тканей и образование высокомолекулярных медиаторов, представляющих собой фрагменты белков, распавшихся при усилении свертывания, фибринолиза, кининогенеза;

–активация комплемента.

Низкомолекулярные медиаторы воспаления. К низкомолекулярным медиаторам воспаления следует отнести гистамин, серотонин, кинины (главным образом, брадикинин), гепарин.

Гистамин образуется в тучных клетках из гистидина под действием гистидиндекарбоксилазы:

8

Наряду со специфическим ферментом эта реакция катализируется декарбоксилазой ароматических L-аминокислот, осуществляющей также декарбоксилирование дофамина (3,4-диоксифенилаланина), 5-гидрокси-триптофана, фенилаланина, тирозина и триптофана. Данная малоспецифическая декарбоксилазаin vivo и in vitro ингибируется α-метиламинокислотами, которыеприменяютсявклиникевкачествегипотензивныхсредств[26].

Гистамин присутствует в тучных клетках в качестве готового продукта в виде гранул, содержащих также гепарин и серотонин. Небольшое количество гистамина обнаруживается у человека также в тромбоцитах [2].

Освобождение гистамина из тучных клеток происходит либо без их разрушения, либо после разрушения этих клеток, которое характерно для состояния анафилактического шока. Освобождениегистамина без разрушения тучных клетокпредставляетсобойсложныйидоконцаещенеизученныйпроцесс.

Освобождение стимулируется взаимодействием с тучной клеткой комплекса антиген-антитело. Для реализации эффекта необходимо присоединение не менее двух комплексов с помощью Fc-фрагментов антител к клетке. При связывании происходит изменение проницаемости плазматической мембраны для ионов кальция, и кальций устремляется внутрь тучных клеток. Далее события развиваются по следующей схеме: Са2+→активация проэстеразы → активация эстеразы → активация профосфолипазы А → активация фосфолипазы А → лизис фосфатидов → каналы в мембране → выход гистамина.

Роль кальция не сводится только к активации Са2+-зависимых ферментов (проэстеразы, эстеразы, фосфолипазы), но и включает запуск сократительной активности микротрубочек и микрофиламентов, продвигающих гранулы с гистамином к мембране.

Основная роль в освобождении гистамина отводится фосфолипазе А. Действие фосфолипазы А включает ряд последовательных этапов: (1) превращение фосфатидов мембраны в лизофосфатиды путем отщепления арахидоновой кислоты, при этом уменьшается вязкость бислоя фосфолипидов, так как фосфатиды имеют слоистое строение, а лизофосфатиды – гранулярное; (2) отщепление специфического фосфолипида от рецепторного участка аденилатциклазы, что препятствует ее активации и образованию цАМФ, который угнетает освобождение гистамина; (3) подавление активности Са2+-АТФ-азы, осуществляющей откачку кальция из клеток.

Регулирующее действие на освобождение гистамина оказывают цАМФ (тормозит освобождение) и цГМФ (стимулирует освобождение). Поэтому адреналин, активирующий аденилатциклазу через β-адренорецепторы, угнетает освобождение гистамина. Ингибиторы β-адренорецепторов (β-блокаторы), наоборот, стимулируют выход гистамина из тучных клеток. Препараты, воздействующие на α-адренорецепцию, повышают выделение гистамина за счет снижения уровня цАМФ. Наконец, вещества, угнетающие фосфодиэстеразу цАМФ

9

(фермент, разрушающий цАМФ), например никотинамид, подавляют освобождениегистаминазасчетподдержаниявысокогоуровняцАМФ.

Механизмы взаимодействия гистамина с клетками-мишенями. Ре-

цепторы, воспринимающие гистамин, относятся к семейству одноцепочечных рецепторных гликопротеидов, локализованных в плазматической мембране. Характерной особенностью данных рецепторов является наличие семи гидрофобных α-спирализованных «стопкообразных» структур в толще мембраны и соединяющих их трех примембранных петель. N-конец (экстрацеллюлярный) имеет два углеводных фрагмента и ответственен за связь с лигандом. С-конец (интрацеллюлярный) свободно погружен в цитозоль. Связывание гормона изменяет конформационное состояние «стопкообразных» структур и примембранных петель, резко повышая их сродство к ГТФ-зависимым белкам (G-белкам). В случае гистамина (α-адренорецепция) рецептор сопряжен с Gi-белком, α-субъединица которого блокирует активность аденилатциклазы, что сопровождается транслокацией в мембрану и активацией фосфолипазы А.

Лизис фосфатидов ведет к резкому увеличению проницаемости плазматической мембраны клетки-мишени, чем и обусловлены физиологические эффекты гистамина: образование покраснения в месте локального действия, появление отека. Действие фосфалипазы А приводит также к освобождению арахидоновой кислоты и ее производных, обладающих высокой биологической активностью: простагландинов, простациклинов, тромбоксанов, лейкотриенов. Все эти соединения играют важную роль в развитии воспалительной реакции, обеспечивая такие физиологические эффекты, как повышение температуры, сосудистые изменения, активацию свертывающей и противосвертывающей систем крови и иммунокомпетентных клеток.

Разрушение гистамина осуществляет фермент диаминоксидаза (К.Ф.1.4.3.6.), которая действует также на некоторые другие диамины: кадаверин и путресцин.

Серотонин является производным триптофана и синтезируется в клетках пищеварительного тракта, нервных (серотонинэргических) и тучных клетках. Первой реакцией синтеза служит гидроксилирование под действием специфической гидроксилазы в 5-окситриптофан. Затем 5-окситриптофан с помощью 5-окситриптофандекарбоксилазы превращается в 5-окситриптамин (серотонин):

10