Материал: Кленова Н.А. Биохимия патологических состояний

Коферментом декарбоксилазы является пиридоксальфосфат, поэтому при недостатке пиридоксина (В6) уменьшается производство серотонина. Деградация серотонина происходит под влиянием аминоксидазы, которая превращает его в 5-индолилуксусную кислоту, выделяемую с мочой.

Физиологические эффекты серотонина многообразны и во многом определяются клеткой-мишенью. Серотонин вызывает сокращение гладкомышечных волокон кровеносных сосудов, кишечника, бронхов, матки. Выброс серотонина приводит к повышению артериального давления, увеличению проницаемости сосудов – покраснение лица, шеи (приливы).

Взаимодействие с клеткой-мишенью серотонин осуществляет с помощью рецепторов, относящихся к суперсемейству рецепторов, обладающих свойствами ионных каналов. Данные рецепторы объединяют в своей молекуле специфические рецепторные свойства и свойства натрий/кальциевых электрогенных каналов. Обычно они состоят из пяти субъединиц, внутри располагается канал прохождения ионов. Связывание серотонина сопровождается серией открываний-закрываний канала и способствует либо сокращению, либо проведению нервного импульса к гипоталамусу, который уже посылает сигналы к исполняющему органу. Это и обусловливает многообразие эффектов и сложную роль серотонина в реализации воспалительной реакции организма.

Кинины – олигопептиды с высокой биологической активностью. Наиболее изученный представитель кининов – брадикинин – представляет собой нонапептид, отщепляемый от неактивных плазменных α-глобулинов, называемых кининогенами. В составе брадикинина кроме двух остатков аргинина на концах молекулы нет заряженных кислот, что может способствовать его гидрофобному взаимодействию с фосфолипидами мембран:

Арг-про-про-гли-фен-сер-про-фен-арг Был также найден подобный брадикинину нонапептид – каллидин –

с измененной последовательностью двух первых аминокислотных остатков: лиз-арг-про (далее как у брадикинина).

Отщепление брадикинина осуществляют специфические протеазы, содержащиеся (в неактивном состоянии) в тканях и плазме и называемые прекалликреинами. Ворганизмечеловекабылиобнаруженыдвапутикининогенеза:

Плазменные фрагменты контактного фактора Хагемана (XII) Активаторы

Прекалликреин Калликреин Плазминоген

Плазмин

11

Брадикинин относится к типичным медиаторам воспаления, так как легко переходит в кровь, усиливает местный кровоток, расширяет сосуды и резко повышает их проницаемость.

Действие брадикинина реализуется через рецепцию, подобную адренорецепторам, активацию фосфолипаз и повышение проницаемости за счет как образования фосфолизинов, так и арахидоновой и других жирных кислот, являющихся (как и их производные) мощными регуляторами ионных каналов.

Гепарин освобождается вместе с гистамином из тучных клеток. Он представляет собой гетерополисахарид, построенный из дисахаридных звеньев глюкуроновой (или идуроновой) кислоты и сульфатированного N-ацетилглюкозамина.

Освобождение низкомолекулярных медиаторов воспаления «первого эшелона» ведет к лавинообразному нарастанию секреции мощных регуляторов разнообразных процессов: активации и агрегации тромбоцитов, констрикции и дилатации сосудов, повышении температуры, на которых мы остановимся ниже.

Активация комплемента. Комплемент – группа белков (около десяти) плазмы крови. При электрофорезе они движутся с фракциями α, β и γ- глобулинов. Это группа ферментов, активация которых происходит по каскадному механизму, обеспечивающих наиболее всестороннюю защитную реакцию организма при развитии воспаления за счет формирования комплекса мембранной атаки, лизирующего клетки.

В онтогенезе система комплемента возникает относительно рано в противоположность антителам, которые появляются в достаточном количестве только под влиянием сенсибилизации [26].

Различают 9 компонентов системы комплемента, которые обозначают С1 – С9, а в активной форме С1¯ – С9¯. Все ферменты системы комплемента являются сериновыми протеиназами. Общей чертой протеиназ комплемента является также то, что они гидролизуют в своих естественных субстратах пептидную связь, образованную карбоксильной группой аргинина. Большинство протеиназ комплемента обнаруживает большое сходство с трипсиноподобными ферментами, некоторые из них, подобно трипсину, обладают не только протеолитической, но и эстеразной активностью.

Каждый из компонентов комплемента имеет собственный специфический ингибитор. Отличительным свойством ингибиторов комплемента является то, что действие они оказывают только на активированный комплемент, а не на нативный. Кроме того, существуют агенты, ускоряющие распад активированных компонентов, например DAF(фактор, ускоряющий распад).

12

Механизм активации комплемента можно разделить на две фазы.

1.Каскад реакций ограниченного протеолиза, завершающийся гидролизом компонента С5.

2.Сборка комплекса мембранной атаки и повреждение клеточных мембран.

Первая фаза происходит минимум двумя путями: классическим и аль-

тернативным.

Классический путь запускается комплексом антиген-антитело. Fab-фрагмент антитела (иммуноглобулин G или M) соединяется с антигеном, а Fc-фрагмент с С1 – компонентом комплемента. Обнаружено, что С-реактивный белок (белок острой фазы воспаления) может самостоятельно активировать комплемент по классическому пути.

Активный комплекс С1¯ классического пути активации комплемента образуется из неактивного мультимолекулярного комплекса С1qC1r2C1s2[9].

Компонент С1q – один из самых необыкновенных белков крови. Он состоит из 18 полипептидных цепей. Каждая цепь имеет коллагеноподобные участки («стебли») и «головки». «Головки» определяют взаимодействие с иммунными комплексами, а коллагеноподобные участки – взаимодействие с тетрамером С1r2С1s2. Для поддержания структуры и функционирования

С1 необходимы ионы кальция, которые могут быть заменены на ионы Mn2+, Co2+, Ni2+, Zn2+, Cd2+. Диссоциация комплекса С1 при действии из-

вышением температуры, что предполагает участие гидрофобных взаимодействий. Установлено, что С1q непосредственно реагирует с субкомпонентом С1r. Кооперативности во взаимодействии субъединиц С1 и явлений аутокатализа не было обнаружено.

Показано, что при взаимодействии С1 с Fc-фрагментом комплекса ан- тиген-антитело происходит значительное усиление ассоциации С1q с тетрамером, что является пусковым механизмом активации С1 компонента комплемента. In vivo спонтанной активации не происходит из-за присутствия ингибитора С1−компонента специфического регуляторного белка. Он выступает как в роли ингибитора аутоактивации С1 (обратимое действие), так и ингибитора С1 – (необратимое действие). Этот же ингибитор способен инактивировать калликреин, плазмин, фактор Хагемана.

Сформировавшийся активный комплекс С1 – является эстеразой и расщепляет С4 компонент на фрагменты С4а и С4b и компонент С2 на С2а и С2b,

плекс С4 С2 , называемой С3–конвертазой. Этот фермент осуществляет протеолиз С3–компонента на С3a и С3b фрагменты. Фермент содержит ион магния. С3b–фрагмент присоединяется к С3–конвертазе, образуя С5– кон-

13

вертазу (С4bC2aC3b), которая действует на С5, расщепляя его на С5b и С5а. Последний уходит в жидкую среду.

Врезультате формируется активный комплекс С1 С4 С2 С3 С5 , и первая фаза активации коплемента заканчивается.

Низкомолекулярные фрагменты, отщепляющиеся от белков комплемента и уходящие в жидкую среду, являются следующей волной медиато-

ров воспаления. С2b обладает кининоподобной активностью, С3а и С5а имеют анафилактоксические свойства, С5а, кроме того, способен имитировать фактор, освобождающий лизосомальные ферменты (LRF), С4а способствует высвобождению серотонина из базофилов и тучных клеток.

Данная фаза альтернативного пути значительно отличается от приведенного выше классического. Типичными активаторами данного пути являются вещества бактериальной природы: мембранные липополисахариды грамотрицательных бактерий, бактериальные эндотоксины, инсулин, иммуноглобулины А,D.

Винициации требуется присутствие инициирующего фактора IF, который активирует белок пропердин (Р), а затем все идет по каскадному механизму: пропердин активирует α-глобулин (фактор D, трипсиноподобная протеаза). Активный фактор D активирует гликопротеид, богатый глицином (В-фактор). D-фактор гидролизует В-фактор на Вb и Ва фрагменты.

Процесс требует обязательного присутствия С3b фрагмента и ионов магния. Вb образует комплекс с С3b, формируя комплекс С3bВb, обладающий свойствами С3-конвертазы.

Поэтому вторая фаза активации комплемента является общей и для классического, и для альтернативного пути.

К сформировавшемуся активному комплексу последовательно при-

соединяются компоненты С6, С7, С8 и С9. Возникший цитолитический комплекс повреждает структуру цитоплазматической мембраны. Гидрофобные

цепи С5b и С7 погружаются в фосфолипидный бислой, затем при участии С6, С8 и С9 в мембране формируются каналы, количество которых постепенно нарастает, мембрана распадается (рис.1.1).

Цитолитический комплекс, а также все продукты, возникающие в ходе активации системы комплемента, направлены на разрушение и удаление из организма чужеродных агентов. В то же время становится весьма возможным и повреждение собственных тканей организма.

Большую роль в патологических процессах играет нефизиологический механизм активации комплемента за счет расщепления и активации его компонентов разнообразными ферментами, не входящими в каскадный механизм. Среди важнейших: трипсин, плазмин, тромбин, катепсины (лизосомальные протеазы), бактериальные протеазы. Многие из них способны активировать B-фактор, замещая физиологический его активатор – фактор D.

14