избыточному поглощению клетками холестерола. Особенно характерен подобный механизм захвата ЛПНП для макрофагов. Исследования показали, что при высокой концентрации ЛПНП в среде нерегулируемый захват способны осуществлять такие клетки, как эндотелиальные, хотя интенсивность этого процесса невелика по сравнению с макрофагальными клетками [1]. В настоящее время экспериментально доказана ведущая роль нерегулируемого эндоцитоза в развитии атеросклеротического повреждения сосудов, кроме того показано, что химически модифицированные ЛПНП (ацетилированные, ацетоацетилированные, гликозилированные, переокисленные) захватываются клетками также путем нерегулируемого эндоцитоза и более активно, чем нативные [1,5,7].
Дислипидемии и дислипопротеидемии. Нарушение обмена холестерина
Гиперлипидемия наблюдается при нефрозах, диабете (параллельно с ацидозом), заболеваниях печени. Характеризуется увеличением содержания липидов и продуктов их обмена в крови. Липидемии сопровождают экссудативный диатез. Причиной увеличения содержания липидов в плазме является снижение потребления жиров тканями организма.
Эссенциальная гиперлипидемия характеризуется высокой степенью повышения содержания липидов в плазме крови. Причины не совсем ясны, в основе – нарушения распределения жиров между тканями и кровью.
Гиполипемия наблюдается при дистрофиях, гипертиреозе.
Липурия – повышенное выделение жиров с мочой обычно обусловлено присутствием в моче большого количества лейкоцитов и эпителиальных клеток. Примесь жира придает моче молочный вид при содержании жиров около 0,1%. Наблюдается при дисфункциях почек, воспалительных процессах в почках.
Ожирение. Жировой обмен тесно связан с углеводным, так как избыток углеводов быстро переходит в жиры. Нормально в состав тела человека входит примерно 15% жиров. В случае ожирения содержание может доходить до 50%. Наиболее распространено алиментарное ожирение – следствие употребления высококалорийной пищи при небольших энергетических затратах. Способом возможности избежать алиментарного ожирения является сбалансированное, рациональное питание. Патологическое ожирение – следствие расстройств нейрогуморальной регуляции углеводножирового обмена: гипофункция передней доли гипофиза, щитовидной железы (миксидема), надпочечников, половых желез и гиперфункция островкового аппарата поджелудочной железы.
Дислипопротеидемии – это отклонение от нормы в липопротеидном спектре крови, проявляющееся в изменении содержания одного или более классов липопротеидов. Природа дислипопротеидемии может быть наследственной или обусловленной факторами окружающей среды.
121
Гиперлипопротеидемии характеризуются сочетанным или избирательным накоплением в крови ХМ и их ремнантов; ЛПОНП и их ремнантов; ЛПНП. Основным белковым компонентом всех этих ЛП является апоВ. Только при некоторых типах гиперлипопротеидемий в крови накапливаются липопротеидные мицеллы, содержащие апоЕ. Нарушение метаболизма этих двух апопротеинов становится причиной развития ряда гиперлипопротеидемий.
Типы гиперлипопротеидемий [14]
Гиперхиломикронемия. Характеризуется высоким содержанием в крови хиломикронов натощак. Количество триглицеридов в плазме резко повышено, холестерина – норма. Плазма крови напоминает молоко. Причина
– недостаток липопротеинлипазы, расщепляющей хиломикроны. Наблюдается уже в детском возрасте. Симптомы: увеличение селезенки, печени, нарушение процессов пищеварения (рвота, колики, жидкий стул). Клиническая картина напоминает панкреатит. Атеросклероз практически не развивается. Встречаемость заболевания очень редка.
Гипербеталипопротеидемия. Встречается в виде двух подтипов: а) повышено содержание β-ЛП; пре-β-ЛП – норма; б) повышено содержание β-ЛП и пре-β-ЛП. Содержание холестерина выше нормы. Обнаруживается увеличение содержания апоВ в плазме крови в 2 раза. Наследственная предрасположенность может быть обусловлена либо отсутствием или недостатком В и Е-рецепторов к ЛПНП у клеток, либо накоплением в крови пре-β-ЛП, либо повышенным синтезом в гепатоцитах апоВ.
Клинически проявляется ранним развитием атеросклероза преимущественно коронарных артерий, появлением в молодом возрасте обусловленной этим, ишемической болезни сердца (ИБС). Генетическая форма заболевания очень редка: гетерозиготы 1 из 500 тыс.; гомозиготы один из 1 млн человек. У гомозигот атеросклероз развивается в детском возрасте, инфаркт миокарда – в молодом.
Дисбеталипопротеидемия. Характерна повышенная концентрация β-ЛПОНП. Плазма крови мутная, иногда повышено содержание ХМ. Содержание холестерина и триглицеридов высокое. β-ЛПОНП можно рассматривать как модифицированную форму ЛП, поскольку они обогащены холестеролом и обеднены триглицеридами, у них изменен и белковый состав – много апоЕ.
Для больных характерна высокая степень поражения атеросклерозом многих артерий, обнаруживается преимущественно во взрослом состоянии. Кроме атеросклероза коронарных артерий и ИБС, наблюдается атеросклероз нижних конечностей. Встречается достаточно редко, среди лиц с высоким уровнем холестерина и триглицеридов в плазме (один случай на 100 человек).
122
Гиперпребеталипопротеидемия. В плазме повышен уровень ЛПОНП,
высокое содержание триглицеридов, холестерин – норма. Причина – недостаточность липопротеинлипазы. Клинические проявления: поражение атеросклерозом как коронарных, так и периферических артерий. Развивается медленнее, чем в двух предыдущих случаях, проявляется в пожилом возрасте, часто в сочетании с диабетом и ожирением. Распространенность колеблется от 3 до 26%.
Сочетание гиперхиломикронемии с гипербеталипопротеидемией. По-
вышенное содержание ХМ и ЛПОНП. Плазма мутная, повышено количество триглицеридов и холестерина. Биохимически обусловлено нарушением катаболизма ХМ и ЛПОНП, то есть нарушением превращений триглицеридов как эндогенного, так и экзогенного происхождения. Наблюдается снижение толерантности к жирам и углеводам, часто осложняется диабетом. Поражение сердечно-сосудистой системы не является ведущим, поражаются также сосуды головного мозга и периферические сосуды.
Нарушение обмена холестерола
Гипохолестеринемия – снижение уровня холестерина в крови может наблюдаться при базедовой болезни, анемии, колитах различной этиологии, ряде инфекционных заболеваний. Это обусловлено различными нарушениями процессов синтеза или усвоения экзогенного холестерина.
Гиперхолестеринемии могут быть вызваны эмоциональным возбуждением, наблюдаются в постоперацинный период, во время беременности, сопровождают эндокринные нарушения: микседему, кретинизм, диабет, климакс. Повышение содержания холестерина в плазме характерно для многих заболеваний ЦНС: менингит, энцефалит, опухоли головного мозга, рассеянный склероз, инсульт, эпилепсии, шизофрении; а также заболеваний печени: гипертрофического цирроза, механической желтухи, желчекаменной болезни. Атеросклероз может сопровождаться как нормальным, так и повышенным содержанием холестерина в крови, является основным заболеванием связанным с нарушением обмена липопротеидов.
Атеросклероз. В изучении патогенеза атеросклероза сохраняется приоритет за российскими учеными, который поддерживается до настоящего времени. У основания – холестериновая модель Н.Н. Аничкова и С.С. Халатова, созданная в начале XX века. В журнале ВОЗ «Здоровье мира» (1970) отмечается, что история изучения патогенеза атеросклероза начинается с экспериментов, выполненных «молодыми исследователями из Петербурга». Имена этих исследователей: Н.Н. Аничков, С.С. Халатов, А.И. Игнатовский, Н.В. Стукей, С.С. Салтыков, Д.Д. Крылов, Л.М. Старокадомский, Н.В. Веселкин, Л.В. Соболев [8].
В 1908 году А.И. Игнатовский наблюдал развитие атеросклероза аорты у кроликов, которых он кормил необычным для этих животных продуктом – мясом. Затем Н.В. Стукай получил аналогичные результаты путем
123
длительного кормления кроликов яичным желтком. Н.Н. Аничков и С.С. Халатов предположили, что причиной развития атеросклероза явилось высокое содержание в этих продуктах холестерина. Для проверки этой гипотезы они поставили эксперименты, которые впоследствии стали классическими: кормление кроликов чистым холестерином приводило к формированию атеросклеротических бляшек в стенке аорты.
С учетом современных данных, атеросклероз следует рассматривать как хроническое очаговое поражение артерий, характеризующееся отложением и накоплением во внутренней оболочке сосуда (интиме) апопротеин В-содержащих липопротеидов и доставляемого ими холестерина, сопровождающееся как структурно-клеточными изменениями, так и реактивным разрастанием соединительной ткани с образованием фиброзных бляшек в артериальной стенке [Н.А. Климов, 1985][8]. Это определе-
ние подчеркивает, что атеросклероз – длительное заболевание, первичным субстратом служит холестерин, поставляемый липопротеидами, а завершением – формирование фиброзной бляшки. Атеросклероз не следует смешивать с артериосклерозом, заболеванием, характеризующимся уплотнением стенки артерий вследствие интрамурального фиброза и кальцинирования, связанного с физиологическим старением или воздействием болезнетворных агентов (сифилитический артериосклероз).
Липопротеидные мицеллы сами по себе не оказывают повреждающего воздействия на артериальную стенку, пока не происходит их распад с освобождением холестерина, который не метаболизирует в артериальной стенке и оказывает на нее негативное действие. Эндотелий способен к регулируемому захвату ЛПНП с участием В, Е-рецепторов, что также не приводит к накоплению холестерина, так как он полностью используется клетками. Однако эндотелиальные клетки могут поглощать ЛПНП с помощью нерегулируемого эндоцитоза, подобного макрофагальному захвату. Вероятность подобного захвата возрастает при увеличении содержания ЛПНП в плазме, их химической модификации. Часть захваченных ЛПНП расщепляется, а часть выбрасывается в субэндотелиальное пространство интимы. Кроме того, ЛП могут поступать в интиму через межклеточные каналы эндотелия или его повреждения. Многие вещества способствуют увеличению межклеточных пространств эндотелия: адреналин, норадреналин, серотонин, ангиотензин II, брадикинин, никотин и сам холестерин. Повреждение эндотелия вызывают токсины, микротромбы, повышенная адгезия тромбоцитов, иммунные комплексы, турбулентные явления при повышении артериального давления.
Проникшие в интиму различными путями ЛПНП, вступают во взаимодействие с гладкомышечными клетками и макрофагами. Макрофаги имеют множество рецепторов к ЛП и способны к нерегулируемому захвату частиц. Особенно интенсивно нерегулируемо захватываются модифицированные мицеллы: ацетилированные, ацетоацетилированные, гликозилиро-
124
ванные, содержащие перекиси ЛПНП, а также аутоиммунные комплексы ЛП-антитело, агрегаты липопротеидных частиц.
Нерегулируемый захват липопротеидных частиц, содержащих много холестерола (ЛПНП), приводит к превращению их в «пенистые». Образование «пенистых» клеток – первый характерный морфологический признак развивающегося атеросклероза. Перегрузка пенистых клеток липопротеидными частицами ведет к их распаду и изливанию содержимого клеток в интиму. Избыток холестерола поглощается близлежащими клетками, что стимулирует синтез жирных кислот для его этерификации в этих клетках. Когда возможности утилизации холестерола клетками исчерпаны, реализуется сигнал на усиленную пролиферацию гладкомышечных и соединительнотканных клеток (фибробластов), что сопровождается формированием атеросклеротической бляшки – второго морфологического признака атеросклеротического повреждения артерий. Считается, что значительная роль в образовании бляшек принадлежит также тромбоцитам, так как повреждение эндотелия ведет к усилению адгезии и агрегации тромбоцитов. Агрегация активированных тромбоцитов на интиме способствует выделению ими митогенного фактора, стимулирующего пролиферацию фибробластов и ускоряющего рост фиброзной бляшки.
Положение Н.Н. Аничкова (1915)[7] «без холестерина не может быть атеросклероза» с современной позиции звучит так: без атерогенных липопротеидов не может быть атеросклероза. Атерогенные липопротеидные частицы – ЛПНП – и особенно их модифицированные формы являются тем первичным субстратом, которые при взаимодействии с клетками интимы артерий инициируют атеросклеротический процесс. Атерогенность липопротеидных частиц снижается в ряду: ЛПНП>ЛППП>ЛПОНП. Атерогенность присуща апоВ-содержащим липопротеидам и она тем выше, чем больше они содержат холестерола. У человека бóльшая часть холестерола находится в составе ЛПНП, это характерно также для обезьян, кроликов, морских свинок, голубей и других животных, у которых развивается атеросклероз. У некоторых животных, например, собак, кошек, лошадей, крыс, холестерол в основном транспортируется в составе ЛПВП, для них атеросклероз не характерен.
Рассмотренный нами выше механизм развития атеросклероза представляет собой основные положения патогенеза атеросклероза согласно теории липопротеидной инфильтрации интимы, впервые высказанной Н.Н.Аничковом, развитой и дополненной на основе полученных новых данных. Эта теория основывается на положении, что бóльшая часть энергетических потребностей артериальной стенки, особенно ее структур, лишенных собственного кровоснабжения, восполняется за счет липидов плазмы. При этом делалось допущение, что плазменные липиды поступают в сосудистую стенку путем просачивания (инфильтрации) плазмы в направлении от эндотелия к адвентиции. На современном уровне инфильтра-
125