ционная теория патогенеза атеросклероза представляется более сложной, чем теория липидной инфильтрации Н.Н. Аничкова. Показаны пути проникновения плазменных липопротеидов во внутреннюю оболочку артерий
– интиму, а также механизмы взаимодействия липопротеидных мицелл с клетками сосудистой стенки. Появилось множество фактов, которые развивают и дополняют данную теорию, основанную на ведущей роли нерецепторного захвата ЛПНП макрофагами и другими клетками стенки артерий. Было обнаружено, что липопротеидные частицы, содержащие гидроперекиси липидов: фосфолипидов и холестерола, могут вызывать первичные повреждения интимы и ускорять развитие атеросклероза. При экспериментально вызванном атеросклерозе применение антиоксидантов (токоферолов, аскорбиновой кислоты, цистамина) задерживало процесс формирования атеросклеротических повреждений. Так называемая перекисная теория развития атеросклероза у нас выдвигалась и поддерживалась О.Н. Воскресенским (1974, 1981) и В.З. Ланкиным (1979)[7].
Американский исследователь F.A.Kummerow (1980) показал, что окисленные стерины, такие, как холекальциферол (D3) и 25-гидроксихолестерин, при введении животным в больших дозах вызывают прежде всего изменения, типичные для артериосклероза, то есть сопровождаются кальцинозом сосудов, но характеризуются также появлением пенистых клеток и внеклеточным отложением липидов [7].
Повреждения эндотелия способствуют усилению проникновения в артериальную стенку липопротеидных частиц, что предполагает активацию одновременно двух процессов: тромбообразования и липопротеидной инфильтрации. Согласно современным данным, допускается даже возможность заноса липидов тромбоцитами, так как показано, что тромбоциты могут связывать некоторые количества ЛПНП [Чазов Е.И. и др., 1983][13]. Активная адгезия и агрегация тромбоцитов сопровождаются выделением ими митогенного фактора, способствующего пролиферации клеток сосудистой стенки, а также тромбоксана, усиливающего агрегацию новых порций тромбоцитов.
Американские ученые E.Benditt и J.Benditt (1973)[7] пришли к заключению, что гладкомышечные клетки, входящие в состав атеросклеротической бляшки, являются потомством одной мутировавшей клетки. Их заключение основывалось на наблюдении, что некоторые негритянки, гетерозиготные в отношении двух изоферментов глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, содержали в клетках атеросклеротических бляшек либо один изофермент, либо другой, тогда как в других тканях рядом лежащие клетки содержали то один, то другой изофермент. Авторы сделали вывод о переходе клеток в неопластическое состояние, что может быть стимулировано рядом мутагенов: вирусы, смолы табачного дыма и т.д. Однако моноклональная теория подтверждает только то, что in vivo пролиферации подвергаются наиболее чувствительные к высоким концентрациям холестерина клетки, и пролиферация их является следст-
126
вием накопления холестерина в артериальной стенке, а не наоборот. Кроме того, в процессе формирования атеросклеротической бляшки пролиферируют не только гладкомышечные клетки, но и макрофаги, фибробласты и эндотелиальные клетки [цит. 13].
Появление в крови человека и животных при развитии атеросклероза аутоиммунных комплексов ЛП-антитело легло в основу создания аутоиммунной теории патогенеза атеросклероза [Климов А.Н., 1974; Климов А.Н. и др., 1979; 1980; цит. 13]. Согласно этой теории, аутоиммунные комплексы ЛП-антитело обладают более выраженной атерогенностью, чем нативные ЛП, и поэтому образование их ведет к инициации и усугублению атеросклеротического процесса.
Аутоиммунные комплексы, содержащие в качестве антигена ЛПНП или ЛПОНП, обнаруживаются в крови у 70% больных ИБС. Подобные комплексы были выделены из аорты человека, весьма возможно, что антигенным компонентом комплексов могут служить и другие апоВсодержащие ЛП, такие как ЛППП и β-ЛПОНП.
В основе аутоиммунной теории патогенеза атеросклероза лежит следующая цепь последовательных событий: появление аутоантител к како- му-то из классов апоВ-содержащих ЛП; формирование циркулирующих в крови иммунных комплексов ЛП-антитело в избытке антигена; фиксация комплексов на поверхности артериальной стенки и повреждение эндотелиального покрова, способствующее проникновению как самих комплексов, так и атерогенных ЛП во внутреннюю оболочку артерий; взаимодействие комплексов ЛП-антитело с клетками артериальной стенки; нерегулируемый захват комплексов клетками и превращение последних в пенистые клетки [Климов А.Н., 1985][8]. Антитела к ЛП могут образовываться в ответ на появление модифицированных ЛП мицелл, приобретающих аутоантигенные свойства. Повреждающее воздействие на эндотелий оказывают также иммунные комплексы, содержащие нелипопротеидные аутоантигены или гетероантигены различного происхождения [Minick C.R., 1980][цит.8]. Сюда могут входить антигены окружающей среды, в том числе пищевые, антигены вводимых в организм вакцин и сывороток, лечебных препаратов, что в какой-то мере объясняет широкую распространенность атеросклероза в настоящее время в высокоразвитых странах. Многое в патегенезе атеросклероза остается еще неизвестным или не до конца выясненным. Однако все более очевидным становится то, что атеросклероз представляет собой полиэтиологическое заболевание, в возникновении и развитии которого участвуют генетические, возрастные, алиментарные, гормональные, иммунные, нейрогенные и другие факторы во взаимодействии. Ускорению развития атеросклеротического процесса способствуют ряд факторов, получивших название факторов риска. Рассмотрим некоторые наиболее важные факторы риска развития атеросклероза.
127
Возраст. Атеросклероз – медленно развивающийся процесс, его проявления наиболее выражены в пожилом возрасте, поэтому возраст может быть условно отнесен к факторам риска. Несмотря на то, что старения невозможно избежать, но сроки развития тяжелых атеросклеротических поражений артерий можно существенно отодвинуть применением профилактических мер, ведением здорового образа жизни.
Принадлежность к мужскому полу. Одной из причин большей рас-
пространенности и более ранних сроков развития выраженных атеросклеротических повреждений сосудов у мужчин является высокое содержание у них ЛПНП по сравнению с женщинами и низкое – антиатерогенных ЛПВП, ликвидирующих избыток холестерина за счет транспорта его в гепатоциты и превращения в желчные кислоты.
Артериальная гипертония. Повышенное артериальное давление является ведущим фактором риска в развитии атеросклероза, одной из причин обострения сердечно-сосудистых заболеваний. Специальные исследования, в которых использовались меченные липопротеиды, показали, что чем выше артериальное давление, тем интенсивнее проникают липопротеиды внутрь аорты и артерий. Другая причина – утолщение интимы, в такой интиме легче задерживаются и накапливаются липопротеидные частицы.
Курение. По мнению специалистов, для мужчин, которые выкуривают больше пачки сигарет в день, риск инфаркта миокарда в 2-3 раза выше, чем для тех, кто никогда не курил. При сочетании дислипопротеидемии, артериальной гипертонии и курения вероятность возникновения инфаркта увеличивается в 8 раз. Основная причина – действие никотина на эндотелий, повышающее его проницаемость для липопротеидных мицелл. Кроме того, никотин вызывает спазм артерий, повышает способность тромбоцитов к адгезии. Значительную роль играет также окись углерода, под действием которой наблюдается увеличение содержания холестерина в стенке аорты.
Нарушение толерантности к глюкозе (диабет). При тяжелых фор-
мах сахарного диабета с абсолютным снижением уровня инсулина в крови резко увеличивается синтез холестерина и возрастает скорость мобилизации жирных кислот из жировых депо. Вместе с тем у больных сахарным диабетом вследствие высокого содержания глюкозы в крови образуются модифицированные липопротеиды – гликозилированные ЛПНП [Schleicher E. et al., 1981][13]. Если у больного диабетом имеется еще артериальная гипертония, то риск развития инсульта возрастает примерно в 6 раз по сравнению со здоровыми людьми. И, наоборот, у больных с атеросклерозом понижается толерантность к глюкозе и часто возникает предиабетическое состояние.
Ожирение. Ожирение является косвенным, но далеко не второстепенным фактором риска. Оно ведет (независимо от причин возникновения) к повышению уровня атерогенных липопротеидов в крови (особенно
128
ЛПОНП) и очень часто к снижению количества ЛПВП. Кроме того, ожирение способствует развитию артериальной гипертонии, сахарного диабета, ускоряющих атеросклеротическое повреждение сосудов.
Недостаточная физическая активность. Физическая нагрузка способствует поддержанию нормальной массы тела, снижению артериального давления, препятствует развитию сахарного диабета, что замедляет течение атеросклероза. Имеется немало наблюдений, показывающих, что среди лиц, выполняющих физически активную работу, атеросклероз и ИБС встречаются реже. Интересным является факт, что у животных, постоянно двигающихся или совершающих большую физическую работу (лошади), отмечается в крови более высокое содержание ЛПВП, а у мало двигающихся (свиньи) – апоВ-содержащих ЛПНП. У лошадей в отличие от свиней никогда не бывает спонтанного атеросклероза.
Особенности личности и поведения. В ответ на частые эмоциональ-
но напряженные ситуации приспособительные реакции сердечнососудистой системы нарушаются из-за большого количества секретируемых в кровь катехоламинов. Это приводит, с одной стороны, к повышению проницаемости эндотелия для апоВ-содержащих, а с другой – к активации липолиза в жировой ткани и мобилизации неэстерифицированных жирных кислот, усилению синтеза триглицеридов и ЛПОНП в печени. Кроме того, увеличение уровня адреналина в крови приводит к артериальной гипертонии и ускоряет развитие атеросклероза.
Наследственность. К настоящему времени имеются убедительные данные о важном значении генетических факторов в патогенезе атеросклероза. По наследству может передаваться тот или иной вид ДЛП (как говорилось выше), а также предрасположенность к развитию сахарного диабета, артериальной гипертонии.
Подагра. Замечено, что у больных атеросклерозом часто повышен уровень мочевой кислоты в крови и наоборот. При обследовании 997 мужчин 40-59 лет, составляющих 15% случайную выборку из отобранной популяции мужчин Москвы и Ленинграда, обнаружена прямая корреляция между уровнем мочевой кислоты и содержанием триглицеридов в крови [Ловягина Т.Н. и др., 1980][13]. Причиной может служить усиление нерецепторного захвата ЛП частиц вместе с кристаллами мочевой кислоты, отложение которых в соединительной ткани характерно для подагры. В экспериментах наблюдали формирование липосом вокруг кристаллов уратов. Однако полного механизма ускорения развития атеросклероза на фоне нарушения обмена пуринов пока установить не удалось.
Мягкость воды. В районах, где потребляют мягкую воду с недоста-
точным содержанием |
микроэлементов, |
атеросклероз встречается |
чаще |
и протекает тяжелее, |
чем в районах, |
где употребляют жесткую |
воду. |
К микроэлементам, недостаток которых способствует развитию атеросклероза, относят ванадий, магний, марганец и хром.
129
Сочетанное действие факторов риска. Чем больше факторов риска одновременно воздействует на человека, тем выше вероятность развития у него атеросклероза в более ранний период жизни. Согласно исследованию в Фремингеме (США), комбинация трех факторов (гиперхолестеринемия, повышенное диастолическое давление и курение) увеличивает число случаев смертности от коронарной недостаточности в 8 раз, комбинация двух факторов – в 4 раза, наличие одного из факторов в 2 раза по сравнению с контрольной группой лиц того же возраста, не имеющих данных факторов риска [13].
2.4. Нарушения регуляции обмена веществ [3,4,10,11,15]
Множество патологических состояний обусловлено невозможностью организма правильно регулировать метаболическую активность клеток, а, соответственно, и деятельность отдельных органов и систем органов. Метаболическая активность клеток имеет многоуровневую систему регуляции, которая включает как внутриклеточные механизмы, так и внеклеточные сигналы и их взаимодействие. Внутри клетки скорость течения и направление процессов метаболизма зависит от активных концентраций тех или иных ферментов, что определяется соотношением как внутриклеточных, так и идущих извне регуляторных сигналов. Наибольшее значение для регуляции имеют возможность и скорость образования коферментов, первичных и вторичных сигнальных молекул, состояние рецепторного аппарата клеток.
Нарушения процессов обмена веществ при недостатке коферментов и других биологически активных соединений (витамины и витаминоподоб-
ные соединения). Большая часть коферментов синтезируется из предшественников, которые не образуются в клетках организма человека и высших животных или образуются только в определенных условиях. По этой причине предшественники отнесены к биологически активным соединениям, которые должны поступать в организм с пищей, синтезироваться симбионтами и т.п. Многие предшественники коферментов представляют собой витамины группы В.
Тиамин (В1) поступает в организм с хлебом из грубых сортов муки, с мясом, молоком, бобами. Длительная термообработка продуктов способствует разрушению тиамина. Коферментная форма – тиаминдифосфат – синтезируется путем переноса пирофосфата с АТФ. Катализирует реакции окислительного дезаминирования, входит в состав пируватдегидрогеназы, α-кетоглутаратдегидрогеназы, транскетолазы. Недостаток тиамина ведет к нарушениям энергетического катаболизма: синтеза ацетил-КоА, цикла Кребса, пентозофосфатного пути окисления глюкозы. Так как образование ацетил-КоА может идти на основе жирных кислот, наиболее быстрым про-
130