Прямому цитотоксическому действию макрофага на опухолевые клетки предшествует процесс распознавания. Распознавание протекает по универсальным механизмам: связывание Fc-фрагмента-рецептор макрофагов с Fc-фрагментами антиопухолевых антител, фиксированных к антигенам на поверхности опухолевых клеток. После этих контактов макрофаг способен повреждать ее с помощью секретируемых им факторов: ФНОα (интерферон), лизосомальных ферментов, активных форм кислорода.
Макрофаг оказывает противоопухолевое действие и опосредованно путем выделения им опухолецидных монокинов, а также через активацию им Т-киллеров, NK-клеток и полиморфноядерных лейкоцитов. Основными опухолецидными цитокинами являются: ФНОα (кахектин), ИЛ-1, ИНФγ.
Почему же иммунная система, как правило, не может эффективно защищать организм от развития опухоли? Причины данного явления могут быть следующие:
1.Антигенность большинства спонтанных опухолей низкая, что делает их трудно распознаваемыми клетками иммунной системы.
2.На поверхности клеток опухоли нарушена экспрессия антигенов к I классу ГКГС, что отрицательно сказывается на связывании Т-киллеров с опухолевой клеткой.
3.Ряд опухолей имеет упрощенный антигенный состав.
4.Рост опухоли при связывании его противоопухолевых антител усиливается, что маскирует ее от Т-киллеров и NK-клеток.
5.Имеется общая и местная иммунодепрессия.
Клетки многих опухолей способны выделять простагландины и лейкотриены, вызывающие развитие функционального дефицита иммунной системы. Также они стимулируют их синтез клетками иммунной системы
– макрофагами, В и Т-лимфоцитами. Опухолевый рост сопровождается прогрессирующим, генерализованным антигеннеспецифическим иммунодефицитом.
В трансформированных клетках нарушен синтез кейлонов (вещества, способствующие дифференцировке), что может быть одной из причин изменения их дифференцировки.
Многообразное действие на клетки оказывают гормоны. Стрессорные гормоны (адреналин, кортизон) блокируют деление опухолевых клеток. Гормоны яичников стимулируют развитие рака молочной железы, андрогены тормозят его развитие. Эстрогены же уменьшают скорость образования рака предстательной железы.
Опухоль оказывает как местное, так и генерализованное воздействие на организм-опухоленоситель. Местные изменения возникают в результате паракринных воздействий на клетки прилежащих тканей и ЭЦМ стромы. Опухолевые клетки секретируют онкобелки, факторы роста, другие цитокины и метаболиты. Взаимодействие трансформированных клеток с компонентами ЭЦМ происходит за счет адгезивных молекул и интегриновых
191
рецепторов и имеет большое значение при инвазии и метастазировании. Системное действие опухоли выражается в развитии общей иммунодепрессии, кахексии и паранеопластических синдромов: нейропатий, миопатий, дерматопатий, тромбопатий, гормонального дисбаланса. Нейропатии нередко сопровождают рак легкого, молочной железы, яичников, нейроопухоли. Миопатии встречаются у больных с раком легкого, молочной железы, толстой кишки. Дерматопатии, дерматиты, экземы, герпес, пигментации встречаются у многих онкобольных. Пигментация очень часто сопровождает рак поджелудочной железы. Мигрирующий тромбофлебит характерен для карциномы желудка.
Гормональные синдромы многочисленны и могут быть подразделены на синдромы, вызванные гормонально активными опухолями эндокринных желез; и синдромы, связанные с эктопической продукцией гормонов опухолями других тканей.
Прогрессия опухоли – это сложный многостадийный процесс, который включает бесконтрольный автономный рост, поликлоновость, способность к инвазии и метастазированию. В ходе опухолевой прогрессии происходят качественные изменения опухолевой ткани, увеличивающие различия между ней и исходной нормальной тканью. Изменение метаболизма опухолевых клеток выражается в усилении гликолитических процессов, пентозофосфатного окисления глюкозы за счет недостаточного снабжения кровью и дефицита кислорода. Наблюдаются упрощение спектра и даже утрата ряда ферментов, регуляторных и структурных белков, а также рецепторов. Происходят антигенное упрощение опухолевых клеток или появление новых, опухолеспецифических антигенов, экспрессия эмбриональных антигенных структур. Автономность опухоли обеспечивается переходом на аутокринный и паракринный механизмы регуляции. Ключевыми событиями прогрессии опухоли становятся инвазия и метастазирование. Инвазия проходит в три стадии.
1). Ослабление контактов между опухолевыми клетками; снижение концентрации адгезивных молекул и Са2+ на поверхности клеток, что приводит к повышению клеточного заряда. Затем опухолевая клетка прикрепляется интегриновыми рецепторами к компонентам ЭЦМ.
2). Опухолевая клетка секретирует протеолитические ферменты, под действием которых разрушается ЭЦМ. Продукты деградации компонентов ЭЦМ являются хемоаттрактантами для опухолевых клеток, которые мигрируют в зону деградации ЭЦМ.
3). Рост опухоли в сторону деградации ЭЦМ.
Метастазирование опухолевых клеток обеспечивается рядом свойств, которыми должны обладать клетки данной опухоли. Прежде всего, это возможность проникновения в мелкие кровеносные сосуды, оно может быть активным и пассивным. Далее клетки должны успешно отделиться от стенки сосуда в кровеносное русло, сохранить жизнедеятельность после
192
контакта в крови с иммунокомпетентными клетками и другими факторами иммунной защиты и осуществить инвазию и рост на новом месте, в новом окружении [18].
В настоящее время предлагается гипотеза, в которой раковые клетки рассматриваются как киллеры, запускающие программу гибели организма, в клетках которого превышен «критический уровень мутагенеза». Реализация программы гибели «выбраковывает» из популяции особь, генетическая ущербность которой представляет угрозу для популяции [15].
3.3. Действие ксенобиотиков на клетки [3,20,26]
Термин ксенобиотики означает в буквальном переводе «чужие для жизни». К ним относят действительно чужеродные для клеток и организмов соединения, обычно не встречающиеся в их составе. Такими веществами являются многие лекарственные соединения, пестициды, промышленные яды, отходы производств, ряд пищевых добавок, косметические средства и пр. Сам термин довольно условный, поскольку для одних организмов то или иное вещество может быть естественным, а для других будет ксенобиотиком. Например, алколоиды и яды растений, яд пчел, змей, бактериальные токсины. Некоторые соединения (например, этиловый спирт) могут быть одновременно естественными и чужеродными для одного и того же организма.
Понятие о токсичности ксенобиотиков. Их классификация
К ксенобиотикам относят:
•различные газообразные вещества, загрязняющие биосферу;
•тяжелые металлы;
•удобрения;
•органические соединения (лекарства, пестициды, гербициды и пр.);
•радиоактивные вещества.
Из газообразных соединений опасность представляют оксиды углерода, азота и серы. Монооксид углерода (угарный газ) образуется при неполном сгорании топлива, при активации вулканической деятельности, окислении метана. Много монооксида углерода содержится в выхлопных газах автомобилей, в табачном дыме и дыме, образующемся при сгорании органических веществ (в печах, кострах, при пожарах). Поступая в организм человека и животных, угарный газ вступает во взаимодействие с гемовыми структурами, образуя стойкие соединения, утрачивающие свою функцию. Прежде всего, опасно образование карбогемоглобина, который трудно подвергается расщеплению и неспособен присоединять кислород. Монооксид углерода химически агрессивен и образует высокотоксические соединения – карбонилы.
Скорость связывания монооксида углерода с гемом зависит от его концентрации, интенсивности обмена веществ в клетках и организме, в частно-
193
сти, от частоты дыхания. Насыщение гемоглобина монооксидом углерода, содержание которого в воздухе составляет 0,1%, при интенсивности дыхания 10 л/мин происходит через 6 часов, а при значительных физических нагрузках и более интенсивном дыхании (30 л/мин) – через 2 часа [26].
Утилизацию выделяемого в атмосферу монооксида углерода осуществляют микроорганизмы, имеющие в клетках СО-дегидрогеназный комплекс ферментов, катализирующий реакцию включения монооксида в органические соединения. Особенно много бактерий, способных к данным превращениям, обитает в почве. Растения способны включать СО в метаболизм через реакцию связывания с серином и дальнейшего окисления в СО2.
Оксиды азота и серы выбрасываются в атмосферу промышленными предприятиями при сжигании мазута, торфа, каменного угля и других ископаемых видов топлива. Количество выбросов оксидов азота и аммиака составляет примерно 200-300 млн тонн в год. Часть присутствующих в атмосфере оксидов азота и серы образуется естественным путем: при вулканических извержениях, электрических разрядах, жизнедеятельности бактерий. За счет естественных процессов в биосфере ежегодно накапливается 110 млн т оксидов азота, еще 53 млн т привносится антропогенно. Велико содержание оксида и диоксида азота в табачном дыме, выкуривание одной сигареты сопровождается выделением в воздух 160-500 г оксида азота.
Основную токсикологическую опасность представляет диоксид азота. Его биохимические эффекты обычно связаны с быстрым снижением концентрации глутатиона в тканях легких и печени, вступлением в реакции с образованием нитритов и нитратов, ферментативным их восстановлением в окись азота и дальше в пероксинитрит. Опасность представляют также реакции с образованием нитрозоаминов. Диоксид азота в концентрациях 40-140 мг/л при экспозиции не более часа может вызвать развитие бронхита и бронхопневмонии. Наиболее опасное проявление острого отравления оксидами азота – отек легких.
Выбросы крупных промышленных предприятий вместе с оксидами азота также содержат оксиды серы. При выплавке меди, свинца и цинка количество образующегося диоксида серы достигает 15 млн. т. Воздействие оксидов серы на дыхательные пути вызывает развитие респираторных заболеваний у человека и животных, ослабляет иммунную систему. Часть оксидов азота и серы сорбируется почвой, попадает в воду и выпадает в виде кислотных дождей, которые снижают интенсивность фотосинтетических процессов у растений, подкисляют водоемы и почву.
При накоплении в атмосфере фторсодержащих углеводородов уменьшается содержание озона. Общие выбросы углеводородов в атмосферу составляют не менее 200 млн т в год. Особенно опасны для живых организмов полициклические ароматические углеводороды, в частности бензапирен, образующиеся при сгорании различных видов топлива и вызывающие канцерогенные и мутагенные эффекты.
194
К солям тяжелых металлов, отличающихся наибольшей токсичностью, относят соли ртути, свинца, кадмия и хрома. Соли цинка, меди, титана менее токсичны для наземных животных, но в малых концентрациях губительны для водных экосистем. Соли тяжелых металлов распространяются в биосфере за счет выброса их при переработке руд, при сжигании топлива, сбросов в водоемы сточных вод предприятий, с полей, где использовались пестициды,
всостав которых они входят. Часто происходит депонирование металлов в придонных слоях, особенно в холодное время, при потеплении они переходят
врастворенное состояние и отравляют водоемы.
Токсичность тяжелых металлов в основном определяется их ингибирующим действием на ферментативную активность. Комплексы ферментов с ионами тяжелых металлов устойчивы, и ингибирование принимает необратимый характер. Многие металлы накапливаются в организмах, и при попадании их действие осуществляется длительный период времени. Кадмий, например накапливается в печени, почках, поджелудочной и щитовидной железах. Высокой чувствительностью к кадмию характеризуются водные организмы. Соли кадмия накапливаются в водных растениях и, поедая их, животные погибают.
Основным источником свинца является этилированный бензин, много свинца содержится и в табачном дыме. Токсикологическое действие свинца обусловливается его активным всасыванием в пищеварительном тракте животных и последующим накоплением в костной и других тканях. Случаи хронического отравления свинцом отмечаются при содержании его в питьевой воде 0,04-1 мг/л. Биохимические механизмы отравляющего действия свинца связаны с необратимым ингибированием большого количества ферментов, особенно энергетического катаболизма, гемсодержащих ферментов. Свинцовая интоксикация вызывает нарушение биосинтеза гемовых структур за счет ингибирования левулинатдегидрогеназы и гемсинтетазы. В связи с этим отмечается нарушение функций всех гемсодержащих белков: цитохромов, гемоглобина и миоглобина.
Определенную роль в накоплении свинца в экосистемах играют растения, поглощающие его из почвы. С растительной пищей свинец попадает в животные организмы.
Ртуть и ее соли относятся к веществам общетоксического действия. Наиболее токсична двуххлористая ртуть (сулема), однократная летальная доза составляет для человека 0,2-0,5 г. Основной точкой приложения соединений ртути также являются ферменты, активность которых необратимо блокируется. Ртуть характеризуется высокой нефротоксичностью, поражением нервной системы и органов чувств.
Самую большую и многообразную группу ксенобиотиков представляют органические соединения. Сюда относятся нефть и нефтепродукты, пестициды, поверхностно-активные соединения, лекарства, многие краси-
195