тели, органические токсины. Полную их характеристику можно найти в специальной литературе, посвященной ксенобиологии.
Широкое использование ксенобиотиков-пестицидов (гербицидов, инсектицидов, фунгицидов) в сельском хозяйстве создает определенную опасность загрязнения окружающей среды, попадания этих соединений и их производных в растения, животных и человека. Поэтому немало усилий направлено на создание более эффективных, но менее опасных для других организмов ксенобиотиков-пестицидов. В настоящее время наиболее распространены два класса пестицидов: фосфорноорганические (ФОП) и хлорорганические (ХОП). Первые очень опасны для высших животных, в том числе человека. В основе их токсичности лежит необратимое ингибирование ацетилхолинэстеразы и нарушение обмена ацетилхолина, что сопровождается подавлением процессов передачи нервных импульсов в холинэргических синапсах. Кроме того, установлено повреждающее действие ФОП на мембраны клеток путем инициации перекисного окисления липидов, нарушения транспорта Са2+ в микросомах за счет ингибирования кальциевой АТФ-зы. Положительными сторонами ФОП является быстрая деградация их при попадании в почву. При попадании в водоемы ФОП подвергается гидролитическому расщеплению. Хлорорганические соединения еще более опасны, так как плохо деградируют и способны накапливаться как в почве, так и в некоторых организмах, особенно в организмах насекомых. Классическим примером является дихлордифенилтрихлорэтан (ДДТ), запрещенный к производству во многих странах в 60-е годы XX века. Длительное пребывание ДДТ в почве приводит к накоплению его в растениях. Липофильность ХОП определяет их повреждающее действие на биологические мембраны, также они влияют на активность ферментов уг- леводно-фосфорного обмена. Большинство ХОЛ, как мощные ксенобиотики, стимулируют индукцию микросомальных гидроксилаз, в частности системы цитохрома Р-450.
В настоящее время серьезную угрозу экологического загрязнения представляют полихлорфенилы, применяемые в гидравлических системах, в трансформаторах, в составе смазочных масел и в качестве пестицидов. Неимоверно возросло производство поверхностно-активных веществ, которые, являясь амфифильными соединениями, легко переносятся в водную среду и распространяются на большие расстояния. Их эффекты обусловлены солюбилизирующим действием на мембраны. Детергенты растворяют водонерастворимые белки, удаляя их из мембран, модифицируют активность ферментов, активируя ряд их при низких концентрациях и ингибируя большинство при высоких.
Негативное воздействие многих ксенобиотиков осуществляется за счет продвижения их по пищевым цепям и концентрации в организмах. Ряд ксенобиотиков относят к сильнодействующим ядам и токсинам. Яды и токсины – вещества высокой биологической активности и исключительной
196
селективности, вызывающие структурные и функциональные изменения, ведущие к развитию патологических состояний (отравлений). Поэтому все пищевые продукты, лекарственные соединения, биоактивные пищевые добавки, парфюмерные и косметические средства проходят тест на токсичность. Тот или иной ксенобиотик обладает своей мерой токсичности, которая обычно определяется как концентрация, вызывающая 50% гибель клеток (цитотоксичность LС50), или доза, вызывающую гибель 50% организмов (LD50). Тогда как многие яды в минимальных дозах используются как лекарственные соединения. Понятие токсичности часто отличают от понятия опасности. Тогда как токсичность – это мера несовместимости ксенобиотика с жизнью, опасность – вероятность появления вредных для организма эффектов при их соприкосновении с организмом. Наиболее токсичен ботулинический токсин – белок из Clostridium botulinum, из не-
белковых соединений очень токсичны майтотоксин и палитоксин. Цианид натрия слабее их по токсичности в 105 раз.
В зависимости от источника и практического применения токсины делят на несколько групп:
1)промышленные яды (органические растворители, красители, химические реагенты органического синтеза);
2)химические удобрения и пестициды;
3)лекарства и отходы фармацевтической промышленности;
4)бытовые химикаты;
5)растительные и животные яды;
6)боевые отравляющие вещества.
Для человека токсины классифицируют по преимущественному поражению тех или иных органов или клеток и подразделяют на следующие категории:
1)сердечные яды (сердечные гликозиды, трициклические антидепрессанты, растительные и животные яды);
2)нервные яды (ФОП, угарный газ, алкоголь, сероуглерод, лекарственные препараты);
3)печеночные яды (хлорированные углеводороды, органические растворители, спирты, фенолы, тяжелые металлы, грибные токсины);
4)почечные яды (соединения тяжелых металлов, этиленгликоль, щавелевая кислота);
5)гемические яды (бензол, анилин и его производные, нитриты, мышьяковистый водород, цианиды);
6)желудочно-кишечные яды (концентрированные кислоты и щелочи, соединения мышьяка и тяжелых металлов);
7)легочные яды (паракват, оксиды азота, фосген и др.).
197
Устойчивость живых систем к воздействию ксенобиотиков определяется не только интенсивностью влияния химического реагента (доза, длительность), но и способностью его к биотрансформации и производству токсичных продуктов, а также скоростью разрушения ксенобиотика в окружающей среде. В связи с этим ксенобиотики различают также по типу биологического действия на клетки и организмы (мембранотропный, разобщитель дыхания и фосфорилирования, ингибиторы ферментов и процессов синтеза ДНК, РНК); по видам токсичности и опасности (мутагенная, канцерогенная и пр.); по избирательности действия; по пороговым значениям токсического действия; по характеру фармакологического действия (нейролептики, снотворные, гормональные и пр.).
Связь между структурой и действием ксенобиотиков. Основные механизмы действия ксенобиотиков
В настоящее время эффективно применяется программа для установления предполагаемой биологической активности вновь синтезируемого ксенобиотика по его структуре и функциональным группам. Однако структура отражает только физические и химические свойства данного соединения, но не полностью определяет его активность по отношению к биологическому тест-объекту и различным организмам. Под активностью ксенобиотика понимают его способность к взаимодействию с центрамимишенями, цепь возможных химических реакций, следующих после взаимодействия, и формирующийся затем физиологический эффект.
Как правило, биологическая активность ксенобиотиков коррелирует с его способностью определенным образом распределяться между липидной и водной фазами. Например, даже инертные в химическом отношении органические вещества, но растворимые в липидах обладают биологической активностью (обычно наркотической). Поэтому одним из самых значительных механизмов действия ксенобиотиков на биологические объекты являются мембранотропные эффекты. Под мембранотропным эффектом можно понимать как прямую, так и косвенную модификацию мембранных структур клеток: внедрение в фосфолипидный бислой; воздействие на рецепцию; нарушение транспортных процессов и др.
Условно можно выделить следующие типы мембранотропности ксенобиотиков:
•действие на мембранную рецепцию;
•стимуляция или угнетение процессов, протекающих в мембранах;
•изменения барьерно-транспортных свойств мембран;
•функциональное взаимодействие с мембранотропными соединениями (лигандами, агонистами, антагонистами и т.д.).
При рассмотрении всякого экзогенного влияния ксенобиотика на биологический объект предполагается, что молекула эффектора сначала свя-
198
зывается мембранными центрами, инициируя затем реакцию клетки. Анализ этого процесса делят на три этапа:
-установление характера и локализации центров связывания в мембране;
-оценка сродства к ним эффектора;
-исследование развития реакции объекта на образование комплексов
центров связывания с молекулами эффекторов [26].
Следует помнить, что большинство ксенобиотиков чужды клеткам и организмам, но многие из них (особенно лекарственные препараты) могут химически быть похожими на биологически активные соединения, к которым у клеток имеются специфические рецепторы. В этом случае ксенобиотики действуют либо как агонисты (ряд синтетических гормональных препаратов), либо как антагонисты (бета-блокаторы, антагонисты кальциевых каналов).
Наибольшим мембранотропным эффектом обладают амфифильные ксенобиотики, так как бислой фосфолипидов также имеет амфифильный характер. Типичными амфифильными ксенобиотиками являются поверх- ностно-активные вещества (ПАВ) (детергенты). При поэтапной обработке клеток детергентом увеличивающейся концентрации выявлены четыре различные стадии: связывание детергента с мембраной; лизис; диссоциация мембраны на смесь комплексов липид-детергент; протеин-липид- детергент и высвобождение из комплексов чистых белков.
Важное значение в механизме действия ксенобиотика на клетку имеет его способность проникать внутрь нее. Ксенобиотики могут поступать
вклетки по всем известным на настоящий момент механизмам мембранного транспорта. В случае пассивной диффузии ксенобиотик проходит через мембрану в результате случайного молекулярного движения, причем так как сердцевина мембраны – гидрофобная область, неполярные соединения проходят по данному механизму сравнительно легко. Гидрофобные группировки способствуют пассивному транспорту, гидрофильные уменьшают его вероятность. Например, пропиловый спирт проникает в клетку в три раза быстрее, чем этиловый, а бутиловый – в 10 раз быстрее. Вещества, не растворимые в липидах, с размером молекул более 0,4 нм не диффундируют через мембраны. Типичным таким соединением является глюкоза, шестиатомный спирт с размером молекулы 0,42 нм. Однако глюкоза и другие гексозы прекрасно транспортируются в клетку за счет облегченной диффузии с помощью белка-переносчика. Наличие специфических переносчиков, взаимодействующих с веществами определенного строения, обусловливает резко выраженную зависимость проникающей способности вещества от его химической структуры, и в частности, от пространственной конфигурации его молекул [3,20].
Ксенобиотики могут изменять проницаемость мембран, а, поступив
вклетку, вступают во взаимодействие с компонентами цитоплазмы, могут
199
вызвать гель-золь переходы, подвергаться химической деградации. Известно, что действие многих антибиотиков связано с изменением проницаемости бактериальных мембран за счет уплотнения фосфолипидного слоя, уменьшения гидрофильных пор, блокирования переносчиков, ингибирование синтеза белков, участвующих в транспорте. К подобным ксенобиотикам относятся хлорпромазин, таннин, уабаин, динитрофенол, цеклогексамид и др. Установлено, что в клетку плохо поступают антибиотики, обладающие выраженными кислотными или основными свойствами (пенициллин, стрептомицин, новобицин) и хорошо – нейтральные (левомицитин, тетрациклин).
Основными путями поступления ксенобиотиков в организм человека являются проникновение через органы дыхания и кожу, а также через пищеварительный тракт. Через слизистую оболочку дыхательных путей поступают ксенобиотики, находящиеся в газо- и парообразном состоянии, в виде аэрозолей и пыли. Через кожу проникают преимущественно липофильные вещества, находящиеся в жидком или газообразном состоянии, при непосредственном контакте. В пищеварительный тракт ксенобиотики могут поступить случайно с отравленными продуктами питания, водой и закономерно с целью лечения (лекарственные препараты).
Распределение ксенобиотиков в жидкостях и тканях организма человека определяется способностью данных соединений к абсорбции, механизмом транспорта внутрь клеток (активный, пассивный). Существенным моментом является липофильность ксенобиотика: чем больше, тем выше способность распределяться в тканях; а также возможность чужеродного соединения связываться с белками крови, в частности, с сывороточным альбумином.
Довольно легко чужеродные соединения поступают в растения, накапливаются в них, а затем с растительной пищей попадают в организмы животных. Корневой системой растений поглощается широкий спектр как гидрофильных, так и липофильных ксенобиотиков: алифатических и ароматических углеводородов, спиртов, фенолов, аминов, гетероциклических веществ и др. При наличии ксенобиотиков в атмосфере (опыление или опрыскивание различными пестицидами или регуляторами роста) они поступают в растения через листовые пластинки. Ксенобиотик проникает в ткани листьев через устьица или кожицу листа. В распределении ксенобиотиков в тканях растения большую роль играют сосуды ксилемы и флоэмы. Ряд гербицидов, переносимых через сосуды ксилемы, поступает в корни растений и быстро создает токсические концентрации в различных наземных органах растений. В то же время очень редко отмечается аккумуляция ксенобиотиков, продвигающихся по флоэме.
Ряд гидрофильных ксенобиотиков выделяется из организма в неизменном виде, но большая часть попавших в клетку ксенобиотиков подвергается метаболическим превращениям с участием в основном гидроксилаз,
200