Клиническо-генетические особенности суицидального поведения больных, зависимых от синтетических катинонов
А.Р. Асадуллин, Э.А. Ахметова,
А.И. Насифуллин, Б.Л. Урицкий,
У.Г. Бадретдинов
Аннотация
В статье представлены данные обзора литературы и материал собственных исследований авторов, раскрывающий феномен суицидального поведения у зависимых от синтетических катинонов (СК) - нового поколения «дизайнерских» синтетических наркотических средств. Описаны основные сходства и различия патогенетических нейробиологических механизмов формирования аддиктивного и суицидального поведения.
Цель статьи: анализ ассоциации суицидального поведения и тревоги, и выявление их распространённости среди зависимых от синтетических катинонов.
Материал и методы: Обследовано 349 человек, в том числе 182 мужчины (23,7±0,8 лет) с сформированной зависимостью от стимуляторов (F15.2) и 167 здоровых лиц (22,8±0,6 года). Клинико-психопатологическим методом оценивалось суицидальное поведение, тревога в различные стадии интоксикации синтетическими катионами. Дополнительно проводилось генетическое исследование. Была выделена ДНК (фенолхлороформный метод) и проведён анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфных локусов rs6313 гена HTR2A и rs6296 гена HTR1B, определена ассоциация результатов генотипирования с отдельными формами суицидально поведения. Результаты: определено значительное превышение уровня суицидального поведения у зависимых от СК по сравнению со здоровыми лицами (p = 0,0063). Так, внешние формы суицидального поведения были выявлены у 40,7% (n = 75) лиц, зависимых от СК, среди здоровых - лишь в 6,6% (n = 11). Внутренние формы суицидального поведения присутствовали у 61,0% (n = 111) пациентов и 15,6% (n = 26) мужчин контрольной группы. Было показано, что наличие тревоги в состоянии интоксикации и длительной абстиненции зависимых от СК повышает риск суицида: выявлена статистически значимая ассоциация между наличием тревоги, выявленной при клиническом интервьюировании, в структуре синдрома отмены СК и суицидальными попытками (р = 0,028919; х2 = 4,77257); наличие тревоги в период длительной абстиненции (P = 0,002378; х2 = 9,23274). Проведённый анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфных локусов rs6313 гена HTR2A и rs6296 гена HTR1B не выявил статистически значимых различий между больными и здоровыми индивидами. Анализ данных выявил наличие статистически значимой ассоциации частот полиморфных локусов генотипа rs6313 *С/*С гена HTR2A с внутренней формой суицидального поведения (х2 = 9,146; р = 0,01) у зависимых от синтетических катинонов.
Выводы: 1. Определено значительное превышение уровня суицидального поведения у зависимых от СК по сравнению со здоровыми лицами. 2. Тревога в состоянии интоксикации и длительной абстиненции зависимых от СК ассоциируется с повышением суицидальной активности. 3. Маркером повышенного риска формирования суицидальных мыслей у зависимых от синтетических катинонов является генотип ге 6313 *С/*С гена НТR2A.
Ключевые слова: синтетические катиноны, тревога, суицидальное поведение, наркомания, серотонинергическия система, ИТЯ2А(к6313), ИТЯ1Б(к6296)
Abstract
Behavior of patients depending clinical and genetic features of suicidal on synthetic katinons
A.R. Asadullin, E.A.Ahmetova, A.I. Nasifullin, U.G. Badretdinov, B.L. Uritskiy
The article presents the literature review data and the material of the authors' own research, which reveals the phenomenon of suicidal behavior in people who are dependent on synthetic cathinones (SC) - a new generation of “designer” synthetic drugs. The main similarities and differences of the pathogenetic neurobiological mechanisms of the formation of addictive and suicidal behavior are described. The aim of the article id to analyze the association of suicidal behavior and anxiety, and to identify their prevalence among those addicted to synthetic cathinones. Material and Methods: 349 people were examined, including 182 men (23.7±0.8 y.o.) with a developed addiction to stimulants (F15.2) and 167 healthy individuals (22.8±0.6 y.o.). The clinical and psychopathological method was used to evaluate suicidal behavior and anxiety at various stages of intoxication with synthetic cations. Additionally, a genetic study was conducted. DNA was isolated (phenol-chloroform method) and the frequency distribution of genotypes and alleles of the polymorphic loci rs6313 of the HTR2A gene and rs6296 of the HTR1B gene was analyzed, and the association of the results of genotyping with individual forms of suicidal behavior was determined. Results: a significant excess of the level of suicidal behavior was determined in addicted to on SC compared to healthy individuals (p = 0.0063). Thus, the external forms of suicidal behavior were found in 40.7% (n = 75) of people addicted to SC, among healthy people - only 6.6% (n = 11). Internal forms of suicidal behavior were present in 61.0% (n = 111) of patients and 15.6% (n = 26) of men in the control group. It was shown that the presence of anxiety in a state of intoxication and prolonged abstinence of the addicted to SC increases the risk of suicide: a statistically significant association was found between the presence of anxiety revealed during clinical interviewing, in the structure of the syndrome of SC and suicidal attempts (p = 0.028919; x2 = 4.77257); the presence of anxiety in the period of prolonged abstinence (P = 0.002378; x2 = 9.23274). The analysis of the distribution of frequencies of genotypes and alleles of the polymorphic loci rs6313 of the HTR2A gene and rs6296 of the HTR1B gene did not reveal statistically significant differences between patients and healthy individuals. Data analysis revealed the presence of a statistically significant association of the frequencies of the polymorphic loci of the rs6313 * C / * C genotype of the HTR2A gene with the internal form of suicidal behavior (x2 = 9,146; p = 0.01) in those dependent on synthetic cathinones. Conclusions: 1. A significant excess of the level of suicidal behavior among those dependent on SC was determined in comparison with healthy individuals. 2. Anxiety in a state of intoxication and prolonged abstinence dependent on SC is associated with an increase in suicidal activity. 3. A marker of an increased risk of suicidal thoughts in addicted to synthetic cathinos is the rs 6313 * C / * C genotype of the HTR2A gene.
Keywords: synthetic cathinones, anxiety, suicidal behavior, drug addiction, serotonergic system, HTR2A (rs6313), HTR1B (rs6296)
Факторы риска формирования суицидального поведения
Самоубийство наносит большой урон общественному здравоохранению, в связи с чем, снижение смертности, связанной с суицидом, является «глобальной целью» системы охраны здоровья во всём мире [1]. Распространённость попыток самоубийства в течение всей жизни составляет около 3,6% для популяции в целом, а ежегодные общие потери от добровольного ухода из жизни по расчётам ВОЗ могут достигать одного миллиона человек [1, 2]. Однако самоубийство является серьёзной проблемой не только для населения в целом, но и для людей, страдающих от расстройств, связанных с употреблением наркотиков, среди которых попытки суицида наблюдаются значительно чаще [3]. Другой важной медицинской и социальной проблемой является выход на рынок, так называемых «дизайнерских наркотиков», которые внесли свою лепту в рост показателей, характеризующих суицидальное поведение.
Депрессия и тревога вносят значительный вклад в суицидальное поведение на протяжении всей жизни. Исследования показывают, что межличностные конфликты, импульсивная агрессия, антиобщественное поведение, а также злоупотребление алкоголем и психоактивными веществами являются более характерными для суицидального поведения подростков и молодых людей [3, 4]. Самый высокий риск развития суицида предполагается при сочетании расстройства настроения с другими состояниями, которые либо увеличивают дистресс (паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство), либо уменьшают самоконтроль (антиобщественное поведение, злоупотребление психоактивными веществами). Развитие высокоимпульсивно-агрессивного поведения и признаков повышенной тревожности может коррелировать с когнитивными нарушениями, и быть вызванными не полностью развитыми префронтальными кортикальными системами подростков и молодых людей. Потребление психоактивных веществ (ПАВ) также ассоциировано с нарушением развития данных областей мозга [5].
ПАВ и суицидальное поведение
Следует отметить, что проблемы психического здоровья являются наиболее распространённым и наиболее изученным фактором риска, связанным с суицидальными идеями, попытками самоубийства и завершенным самоубийством. Около 90% всех самоубийц соответствовали диагностическим критериям одного или нескольких психических расстройств [6]. Люди, злоупотребляющие алкоголем и/или наркотиками или зависимые от них, совершают попытки самоубийства почти в шесть раз чаще, чем люди, не злоупотребляющие этими веществами [7].
Известно, что распространённость попыток самоубийства на протяжении всей жизни для людей, страдающих от героиновой зависимости, составляет около 30% [8]. Самоубийство является одной из известных причин смертности среди лиц, злоупотребляющих опиатами, поскольку попытка самоубийства среди людей, зависимых от опиатов, встречается почти в 13,5 раз чаще, чем среди населения в целом [9]. Республика Башкортостан (РБ) относится к регионам с высокой суицидальной активностью. На фоне тенденции к снижению общей летальности в РБ от суицидов, отмечается повышение уровня от смертности среди лиц от 12 до 30 лет [10].
В исследовании K.A. O'Neil-Rodriguez и соавт. [11], 58% молодых людей с диагнозом тревожное расстройство сообщали о суицидальных мыслях. Некоторые исследования выявили связь между тревожностью и самоубийством независимо от депрессии [12]. Суицидальное поведение у лиц, употребляющих синтетические катиноны (СК), признано второй по частоте причиной смертности среди лиц, потребляющих и зависимых от СК [13].
Синтетические катиноны - искусственно синтезированные соединения, копирующие эффект «классических» алкалоидов катинона (cathinone), и катина (cathine), которые изначально содержатся в вечнозеленом кустарнике Catha Edulis [14], но имеющие иную молекулярную структуру [15]. Кат - цветущий вечнозелёный медленно растущий кустарник, произрастающий в диком виде, преимущественно, в западной части Африки и на юго-западе Аравийского полуострова. Был впервые описан шведским ботаником Питером Форскалем во время экспедиции в Египет и Йемен в 1761- 1763 гг. [16]. На протяжении веков, в этих регионах была сформирована традиция многочасового жевания свежих листьев ката, особенно во время тяжелой монотонной работы, скорее всего с целью стимуляции активности [16]. Однако историками описывается употребление листьев ката в рекреационных и религиозных целях [17].
Впервые изомер норэфедрина (нор- псевдоэфедрин) («cathine») был выделен из растения ката Wolfes (1930). Позднее, G.A. Alles с соавт. (1961), описал, что катин обладает выраженным стимулирующим действием. Учитывая высокий интерес к психоактивным веществам в то время, кат и катин были предметом крупной статьи в New York Times. Однако вскоре было показано, что «катин» сохраняется только в свежих листьях или экстракте и его эффект резко снижается при их хранении, а сам катин разрушается [16]. В то же время, было отмечено, что даже на фоне длительного хранения экстракт листьев ката вызывал эффекты одурманивания, что позволило предположить наличие других ПАВ, помимо катина [16].
Синтез одного из первых синтетических аналогов катинона - мефедрона был описан Saemde Burnaga Sanchez в 1929 г., как стимулятора для центральной нервной системы (ЦНС) [18]. Только в 1979 г. под эгидой ООН была проведена серия исследований, завершившихся окончательной идентификацией «более сорока алкалоидных компонентов в листьях ката» (UN Document, 1979). Рабочая группа ООН выделила (-) а-аминопропиофенон из листьев ката в 1975 г. и назвала его веществом «катинон» [16]. Далее были синтезированы ещё несколько подобных соединений, однако, о злоупотреблениях синтетическими катинонами не сообщалось до начала 2000-х годов. С 2009 г. начинается постепенная идентификация и запрет соединений, объединённых под общим термином синтетические катиноны [16]. Весьма примечательно, что многие агенты, называемые в настоящее время синтетическими катинонами, были первоначально исследованы как аноректические агенты или центральные стимуляторы (запатентованные, прежде всего, фармацевтической промышленностью) в 1960е годы или ранее [15]. Kalix P. (1992) был первым, кто назвал катинон «естественным амфетамином» и предположил общность их механизмов действия на моноаминном уровне. Тем не менее, по мнению авторитетных исследователей, правовое регулирование синтетических катинонов практически невозможно, ввиду достижений современной химии, которое удешевило и упростило процесс синтеза.
Механизм действия СК происходит путём взаимодействия с транспортерами моноаминов, среди которых ведущую роль занимают специфический транспортер дофамина (DAT), транспортер норадреналина (NET) и транспортера серотонина (SERT) в результате которых происходит повышение концентрации этих биогенных аминов в синаптической щели [15, 16].
К основным психоактивным эффектам синтетических катинонов, можно отнести следующие: усиление произвольного внимания, возникновение чувства эмпатии, эйфорию, стремление к общению, ускорение темпа речи, усиление чувственного восприятия, сенсорную гиперакузию, снижение аппетита, различного рода инсомнические нарушения, повышение либидо, усиление моторной активности, повышение выносливости и повышенная суицидальная готовность. Согласно клиническим опросам потребителей синтетических катино- нов, в состоянии одурманивания возникают ряд «побочных» симптомов, как со стороны психической сферы, так и стороны соматического состояния. Однако для формирования зависимости, необходимо нарушение не только транспортной, но и, прежде всего, рецепторной функции данных нейротрансмиттеров, прежде всего дофамина и серотонина. Для наркомании, обусловленной употреблением СК характерно достаточно быстрое развитие и формирование зависимости - в течение 1,5-3 месяцев от первого употребления. Стержневыми проявлениями абстинентного синдрома являются расстройства аффективного спектра, чаще всего тревожная депрессия, стойкие инсомниче- ские нарушения, флэшбеки, снижение аппетита, неусидчивость, транзиторные эпизоды простейших слуховых галлюцинаций [15, 19]. Наиболее характерные симптомы приёма кати- нонов - гипертермия, ажитация, страх и нарушения сна - длятся от 16 до 96 часов, обычно их связывают с краткосрочным нарушением функции DAT и SERT, а явления абстиненции и постабстинентной астении связывают с долгосрочной нейротоксичностью дофамина (DA) и серотонина (5-HT) [15]. Несмотря на индуцированную СК кратковременную потерю функции DAT и SERT, стойкие нарушения были зарегистрированы только в системе 5-HT. Через семь дней после начала введения высоких доз СК (мефедрона) линиям инбредных мышей было отмечено снижение активности SERT в гиппокампе и содержания 5-HT на 60% и 45% соответственно [16]. Как было отмечено, инициация суицидального поведения - одного из самых грозных осложнений потребления СК. При этом, лишение жизни через повешение - самый частый метод самоубийства среди потребителей данного вида наркотических средств. Далее, по степени распространённости, способом суицида идет использование огнестрельного оружия. На третьем месте - самопорезы вен в локтевых сгибах и преднамеренное падение с высоты (дома, мосты) [15].