Области мозга, связанные с аутоагрессией и аддикцией
Результаты лабораторных исследований на животных и клинических исследований на людях, в том числе современных нейровизуализа- ционных и молекулярно биологических, показали, что лимбическая система, а особенно, миндалевидное тело, связано с обработкой эмоционально значимых событий, включая аутоагрессию. Как известно, лимбическая система состоит из нескольких компонентов, осуществляют, в том числе, поведенческий контроль. Исследования показали, что миндалевидное тело опосредует агрессию, страх, защитные реакции, эмоциональное обучение и мотивацию [20, 21]. Миндалевидное тело и гипоталамус участвуют в эмоциях гнева и страха [22].
Следует отметить, что с эмоциями, в дополнение к подкорковым областям, также связаны и ряд корковых областей мозга: дорсолатеральная префронтальная кора и орбитофронтальная зона. Считается, что они участвуют в модуляции эмоций, интегрируя полученные данные из миндалины и других медиальных височных областей и сенсорных входов [23]. Ряд исследований показывают, что в данных участках формируется обработка целенаправленного поведения, и повреждение или дисфункция в любой из этих областей частично или полностью, может приводить к проблемам с контролированием эмоций и последующими трудностями с подавлением экзо-, или аутоагрессивного поведения [24, 25]. Так, J. Grafman с соавт. [26], исследуя агрессивность у ветеранов вьетнамской войны, перенесших проникающие травмы головы во время службы, показали, что у пациентов с поражением лобной вентромедиальной области, показатели шкалы агрессии / насилия постоянно демонстрировали значительно более высокие значения, чем у пациентов с поражениями в других областях мозга. Kois L.E. с соавт. [27], исследуя импульсивность и агрессию комбатантов Иракского конфликта, пришли к выводу, что повреждения лобной доли в результате черепно-мозговой травмы, были связаны с импульсивным и суицидальным поведением. Исследование пациентов с болезнью Альцгеймера, имеющих проблемы с поведенческой растор- моженностью и без, показали структурные нарушения в дорсолатеральной префронтальной коре и орбитофронтальной зоне, в группе пациентов с аутоагрессивным поведением [28]. Вышеописанные области мозга и нейромедиаторы участвуют в системе вознаграждения и формировании наркотической зависимости. Koob G.F. [29] описал основные дисфункции, задействованные в формировании зависимости от наркотических веществ, в различных лимбических областях, базолатеральной миндалине и гиппокампе, чьи глутаматергические проекции восходят к миндалине через медиальную префронтальную кору. Современное исследования J. Marusich с соавт. [30], проведённое на линии беспородных крыс - альбиносов Sprague-Dawley показало влияние синтетических катинонов (a-PVP и 4MMC) на снижение серотонина в миндалевидном теле, гиппокампе, амигдале и префронтальной коре. Интересно, что указанные СК не влияли на уровень дофамина, несмотря на его функциональное воздействие на дофаминергическую систему.
Роль серотонинергической системы в формировании суицидального поведения
Как было отмечено ранее медиальная префронтальная кора играет важную роль в исполнительной функции, оказывая нисходящее управление на подкорковые области. Кроме того, была описана функциональная модель, раскрывающая важное модулирующее значение серотонинергической системы при формировании аддикций, путём взаимодействия с дофаминовой системой [15, 31]. С момента активного изучения нейробиологических механизмов было предположено, что суицидальное поведение опосредуется, в основном, особенностями серотонинергической системы. Принято считать, что наиболее последовательная нейробиологическая аномалия в генезе суицидального поведения - это предположенная в 1957 году, B.B. Brodie и Р.А. Shore концепция нарушения активности 5-НТ системы [32].
Нарушения в количестве (плотности) 5-НТ нейронов, транспорта серотонина, блокада 5-НТ рецепторов и уровни серотонина в вышеописанных областях мозга определённо связаны с суицидальным поведением [13]. Исследования последних десятилетий, подтвердили причастность серотонинергической системы к аутогрессивному поведению и формированию зависимости. Так G.L. Brown и соавт. [33], изучив взрослых новобранцев ВМС США, обнаружили, что исследуемые с попыткой самоубийства в анамнезе имели более высокий уровень агрессии и более низкий уровень 5 - гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК), являющимся метаболитом серотонина, по сравнению с кандидатами без суицидального поведения. Одно из ранних исследований M. Asberg с соавт. (1987), показало, что у тех, кто совершил самоубийство, была обнаружена меньшая посмертная концентрации 5-HT и его метаболита 5-ГИУК, по сравнению с умершими по иным причинам. Bani-Fatemi A.B. и соавт. [34] было обнаружено, что низкий уровень серотонина (5-НТ) ЦНС ассоциирован с суицидальным поведением. Подобные исследования подтвердили, что суицидальность, импульсивность и депрессия имеют общую генетическую основу и биологический субстрат дисфункции 5-НТ. Кроме того, доказано, что серотонин - трансмиттер, непосредственно связанный с проявлениями тревоги и развитием навязчивых мыслей [35].
Исследования P. Zhukovsky с соавт. [36] указывают на то, что центральные и периферические моноаминергические механизмы лежат в основе контроля аутоагрессивного поведения, и зависят от функциональной активности МАО-А, что в свою очередь приводит к выраженному увеличению содержания 5-HT в орбитофронтальной коре и дорсальных ядрах шва, а также к увеличению содержания 5 -HT и DA в базолатеральной миндалине и дорсомедиальном стриатуме. Действие искусственно синтезированных катинонов заключается в ингибирующем действии в отношении серотонина. С нарушением функции серотининерги- ческой системы (5-HT) связывают многие психические и поведенческие нарушения, в частности, тревоги и расстройства настроения [37]. Большое количество исследований показывают, что ключевые патогенетические механизмы формирования аддикции также могут быть связаны с дисрегуляцией серотонинергической системы [38].
При более тонком рассмотрении синдрома зависимости на молекулярно-клеточном уровне можно отметить, что, вследствие постоянно повторяющихся поступлений ПАВ в организм и воздействия на определённые нейрорецепторы головного мозга, происходит функциональная трансформация активности нейрональных структур [36].
Норадренергическая и дофаминергическая системы через соответствующие рецепторы влияют на активность фермента аденилатциклазы, стимулирующей образование циклической аденозин-3,5-монофосфатазы (цАМФ). ЦАМФ регулирует внутриклеточную адаптацию к наркотическим средствам: разовое воздействие наркотических веществ тормозит аденилациклазную активность, снижая тем самым концентрацию цАМФ. В то же время, по «закону обратной связи», клетки компенсируют ингибированный фермент синтезом его дополнительной порции. Соответственно, компенсаторно обусловленное повышение концентрации фермента требует и более высокой концентрации наркотика, для достижения такого же ингибиторного действия, что соответствует состоянию привыкания к наркотику. При систематическом воздействии наркотических средств аденилатциклазная система активируется и повышает уровень цАМФ. Соответственно, его повышение ведёт к нарушению деятельности нейронов, и для нормального функционирования клеткам требуются новые порции веществ, обладающих наркотической активностью. Таким образом, можно объяснить формирование «феномена зависимости» и клинического элемента синдрома изменённой реактивности - роста толерантности к наркотическим средствам [15].
При воздействии СК на организм приматов было отмечено массивное высвобождение серотонина (5-НТ) с последующим периодом истощения и нормализации его концентрации [14]. При длительном введении наркотика отмечались стойкие токсические изменения нервной системы с формированием угнетения функции серотонинергической системы [21]. В своих изысканиях G.A. Parrott с соавт. (2016), обнаружили дефицит функций памяти и способности к обучению у наркозависимых от СК, по сравнению с контрольной группой лиц, не употребляющих СК, по результатам как вербальных (немедленное воспроизведение слов из списка, счёт по Креппелину), так и невербальных тестов (узнавание лиц и ассоциативное образное восприятие). При этом, было отмечено, что характер изменений исключал возможность объяснения их неспецифическими факторами, например, мотивацией испытуемого. Boyer E.W. с соавт. (2016) обнаружили, что у лиц, длительное время употребляющих преимущественно СК (MDMA), отмечаются дисфункция системы 5-НТ (при сравнении с группой не употреблявших МДМА). Нарушение обмена серотонина коррелирует с общим количеством потреблённого СК, но не зависит от частоты приёма наркотического средства, что позволило сделать вывод о прямом нарушении обмена серотонина при употреблении СК [15]. Это подтверждается в исследованиях [15], где при помощи однофотонно - эмиссионной компьютерной томографии (SPECT) выявили положительную корреляцию между связыванием постсинаптических 5-НТ2А - рецепторов коры головного мозга и нарушением памяти в группе испытуемых, активно потреблявших СК (MDMA). Снижение содержания 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA - метаболита 5-НТ) в спинномозговой жидкости положительно коррелировало со снижением функций памяти у зависимых от СК [15]. В последнее время получил большое распространение в США, Европе и Азии новый класс агонистов серотонина "2C" 5-НТ2А, относящийся к СК - диметоксифенил-N - [(2-метоксифенил) метил]этанамин (NBOMe). Вызывая стимуляцию 5-НТ2А-рецепторов, он приводит к галлюцинаторным переживаниям подобно диэтиламиду лизергиновой кислоты (LSD) [2]. Таким образом, следует полагать, что основополагающими первопричинами формирования любой зависимости, так и суицидального поведения наркозависимых, являются как личностные особенности, так и определённая индивидуальная реакция нейротрансимиттеров, возникающие в ответ на введение ПАВ.
Система 5-HT включает в себя как минимум 14 типов рецепторов. Определённые подтипы рецепторов (5-НТ1А и 5-HT1B) расположены как пре-, так и постсинаптически. Предполагается, что подтипы 5-НТ рецепторов, по-видимому, оказывают уникальное подавляющее действие на агрессию. Например, люди, с повышенным уровнем агрессии имеют низкую активность 5-НТ1А рецептора. Подобное характерно и для совершивших самоубийство [39].
Агонисты 5-НТ1В также могут снижать агрессивность [40]. Было обнаружено, что динамические изменения в индексе активности 5-НТ2А могут отражать изменения состояния от агрессии до покоя [41]. В эксперименте было показано, что мыши, нокаутированные по 5-НТЯШ, проявляют повышенную агрессивность и импульсивность, а полиморфизмы 5- НТЮВ связаны с агрессией и наркоманией у людей. Проанализировав механизмы, с помощью которых 5-НТЯ1В влияет на эти фенотипы, те же исследователи, разработали мышиную модель для пространственной и временной регуляции экспрессии 5-ИТЯ1В, и обнаружили, что он способствует развитию нервных структур, лежащих в основе агрессии взрослых [42]. Активация лобной коры, вызванная поисковым поведением, зависит от рецептора 5-НТ2А (5-НТ2АЯ) [43]. Рецептор 5-НТ1ВЯ, описанный как имеющий решающее значение для всего процесса самоубийства, играет роль в нервной сети, влияя на регуляцию настроения и принятие решений [44].
Исследования N. АПура и А. 8еггеИ1 [45], проведённые на большей выборке, показали связь между различными серотонинергическими генами (ген серотонинового транспортера БЬС6Л4; гены серотонинового рецептора: ИТЯ1Л, ИТЯ2Л, ИТЯ1Б, ИТЯ2С) и суицидальным поведением. Так же были установлены математически достоверные ассоциации между полиморфизмами генов ИТЯ2Л, ИТЯ1Л и жестоким суицидальным поведением в популяциях европеоидов[46].
Учитывая отсутствие эффективного алгоритма предсказания суицидального поведения в клинической практике, улучшение распознавания и понимания клинических и биологических факторов суицидальных тенденций, может способствовать выявлению лиц с высоким риском и дальнейшей помощи при выборе терапии.
Цель исследования: анализ ассоциации суицидального поведения и тревоги, и выявление их распространенности среди зависимых от синтетических катинонов.
Задачи.
1. Исследовать распространенность суицидального поведения среди зависимых от СК и здоровых лиц.
2. Исследовать структуру суицидального поведения у зависимых от синтетических ка- тинонов и их ассоциацию с тревогой.
3. Провести анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфных вариантов генов серотонинергической системы HTR2A (rs6313), HTR1B (rs6296) среди потребителей СК и здоровых лиц и определить их ассоциацию с типом суицидального поведения.
Материалы и методы
В рамках изучения закономерностей развития, течения психических и поведенческих расстройств, а также индивидуальных психологических особенностей у больных, зависимых от СК, на основе клинических интервью было проведено углубленное клиническое имолекулярно - биологическое исследование 349 человек, из которых группу больных составили 182 мужчины (23,7±0,8 лет), проходившие стационарное лечение в 2014-2018 гг. в Республиканском наркологическом диспансере № 1 Минздрава Республики Башкортостан с диагнозом зависимость от стимуляторов (F15.2). Контрольная группа была представлена 167 здоровыми мужчинами (22,8±0,6 года).
При описании суицидального поведения использована отечественная классификация [47], включающая: внутренние (антивитальные переживания, суицидальные мысли, замыслы, суицидальные намерения) и внешние формы (суицидальные попытки и завершённый суицид).
Материалом для молекулярно-генетических исследований послужили 349 образцов ДНК, полученные из венозной крови. Кровь набирали в пробирки со стандартным консервантом (1 мл глюгицира) в соотношении 4:1. До выделения ДНК кровь хранили при температуре +4С не более 2 недель. Для получения ДНК необходимой степени чистоты и достаточного молекулярного веса использовали фенольнохлороформный метод выделения ДНК из крови, описанный Мэтью (Mathew C.C., 1984). Анализ полиморфных локусов HTR2A(rs6313), HTR1B(rs6296) проводили с помощью метода ПЦР (полимеразной цепной реакции) синтеза ДНК с использованием амплификатора «Тер- цик» (ДНК-технология, Россия) и ПДРФ (полиморфизм длин рестрикционных фрагментов) -анализом с последующим электрофорезом в 7% полиакриламидном геле. Результаты ПЦР визуализировали в ультрафиолетовом свете в трансиллюминаторе Vilbert Lourmart TFX-20M.
Соответствия распределения частот генотипов изученных локусов согласно равновесию Харди - Вайнберга оценивались при помощи точного теста Фишера с использованием online программы DeFinetti.
Статистический анализ полученных данных осуществляли по программе Statistica ver. 6.1 (Stat. Soft, США, Serialnumber AXXR902E261711FAN4) в соответствии с предлагаемыми системой процедурами.
Результаты исследования
Исследование показало, что среди исследуемой группы было 40,7% (n = 75) пациентов, зависимых от СК, имевших, по крайней мере, одну суицидальную попытку (внешние формы суицидального поведения). Также были проанализированы внутренние формы суицидального поведения, которые были обнаружены у 61,0% (n = 111) опрошенных, зависимых от СК. При углублённом исследовании времени актуализации форм суицидального поведения было отмечено, что большинство респондентов заявили об их обострении в период синдрома отмены и абстиненции - 56 (30,9%), что согласуется с данными литературы. Среди здоровых респондентов о суицидальной попытке в прошлом заявили 11 человек (6,6%), а внутренние формы суицидального поведения были диагностированы у 26 (15,6%). Таким образом, показано значительное превышение уровня суицидального поведения у зависимых от СК по сравнению со здоровыми лицами (p = 0,0063).